Первый опыт оценки функциональной активности тромбоцитов у больных с синдромом Казабаха-Мерритт

Синдром Казабаха-Меритт - редкое жизнеугрожающее состояние, характеризующееся наличием сосудистой опухоли и связанных с ней тромбоцитопении и коагулопатии потребления вследствие активного локального разрушения в ней тромбоцитов. Несмотря на успехи в изучении биологии опухолей, ассоциированных с данным синдромом, не существует работ по целенаправленному изучению состояния тромбоцитов у таких больных. Гипотетическая склонность тромбоцитов к разрушению в зоне опухоли может явиться дополнительным фактором патогенеза, с одной стороны, а с другой - представлять собой потенциальное поле для терапевтических опций. Цель. Оценка функционального состояния тромбоцитов у трех пациентов с синдромом Казабаха-Меритт. Материалы и методы. В исследовании участвовали трое пациентов в возрасте 4-7 мес. на разных этапах терапии (курс химиотерапии (циклофосфан и винбластин), принимали ß-адреноблокатор пропранолол, гепарин, при необходимости преднизолон), с разной степенью тромбоцитопении и тяжестью состояния. Забор цельной крови осуществлялся ежемесячно трехкратно в вакуумные пробирки с цитратом. Автоматическим способом производился подсчет числа тромбоцитов. После разведения образцов в отдельных емкостях производилась загрузка тромбоцитов мепакрином (плотные гранулы), мечение антителами к CD61 (общее колическтво интегрина ß₃), PAC1 (активированный интегрин IlblIIa), CD42b (гликопротеин GP-1b), CD62P (компонент а-гранул P-селектин), аннексином V (фосфатидилсерин, так называемые «прокоагулянтные» тромбоциты). Часть тромбоцитов активировалась смесью коллагенподобного пептида (активатор коллагенового рецептора GPVI) и пептида SFLLRN (активатор тромбинового рецептора PAR1). Далее производился анализ на проточном цитометре. Результаты. Для всех пациентов характерен феномен предактивации интегрина IIbIIIa и повышенное содержание активированных прокоагулянтных тромбоцитов в покоящемся состоянии, при этом тромбоциты не утрачивают способности дополнительно активироваться при стимуляции. Для части пациентов характерна повышенная экспрессия гликопротеина 1 на покоящихся тромбоцитах и незначительная рефрактерность при высвобождении а-гранул при стимуляции. Для всех пациентов характерна нормальная экспрессия интегрина ß-З как на покоящихся, так и на активированных тромбоцитах. Выводы. Впервые произведен анализ функциональной активности тромбоцитов, указывающий на то, что при данной патологии тромбоциты не являются интактными. Наиболее значимой находкой явился феномен предактивации покоящихся тромбоцитов, причем по двум направлениям: повышена доля как «проагрегантных», так и «прокоагулянтных» тромбоцитов. При этом, несмотря на состояние предактивированности, тромбоциты не утрачивают способности дополнительно активироваться при стимуляции. Обнаруженные изменения могут носить как первичный, так и вторичный характер и требуют дополнительного исследования.

синдром Казабаха-Мерритт, тромбоцитопения, гемангиома, Kasabach-Merritt syndrome, thrombocytopenia, haemangioma

1. O'Rafferty C, O'Regan GM, Irvine AD, Smith OP. Recent advances in the pathobiology and management of Kasabach-Merritt phenomenon. Br J Haematol. 2015 Oct;171(1):38-51. doi: 10.1111/bjh.13557. Epub 2015 Jun 30.

2. Fernandez AP, Wolfson A, Ahn E, Maldonad JC, Alonso-Llamazares J. Kasabach-Merritt phenomenon in an adult man with a tufted angioma and cirrhosis responding to radiation, bevacizumab, and prednisone. Int J Dermatol. 2014 Sep;53(9):1165-76. doi: 10.1111/ijd.12319. Epub 2014 Apr 2.

3. Debelenko LV, Perez-Atayde AR, Mulliken JB, Liang MG, Archibald TH, Kozakewich HP. D2-40 immunohistochemical analysis of pediatric vascular tumors reveals positivity in kaposiform hemangioendothelioma. Mod Pathol. 2005 Nov; 18(11):1454-60.

4. Annigeri VM, Pai V, Dasar S. Kaposiform hemangioendothelioma with Kasabach-Merritt syndrome in a newborn. Eur J Pediatr Dermatology. 2012;22:249-52.

5. Uhrin P, Zaujec J, Breuss JM, Olcaydu D, Chrenek P, Stockinger H, et al. Novel function for blood platelets and podoplanin in developmental separation of blood and lymphatic circulation. Blood. 2010 May 13;115(19):3997-4005. doi: 10.1182/ blood-2009-04-216069. Epub 2010 Jan 28.

6. Saito M, Gunji Y, Kashii Y, Odaka J, Yamauchi T, Kanai N, et al. Refractory kaposiform hemangioendothelioma that expressed vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR)-2 and VEGFR-3: a case report. J Pediatr Hematol Oncol. 2009 Mar;31(3):194-7. doi: 10.1097/MPH.0b013e3181979c83.

7. Battinelli EM, Markens BA, Italiano JE. Release of angiogenesis regulatory proteins from platelet alpha granules: Modulation of physiologic and pathologic angiogenesis. Blood. 2011;118:1359-69.

8. Дёмина ИА, Жарков ПА, Пантелеев МА. Использование метода исследования функциональной активности тромбоцитов у детей с геморрагическим синдромом. Гематология. Трансфузиология. Восточная Европа. 2015;1:157-64.

9. Кумскова МА, Дёмина ИА, Подоплелова НА, Баландина АН, Серёгина ЕА, Бондар ЕВ и др. Диагностика тромбастении Гланцмана с помощью исследования показателей плазменного и тромбоцитарного звеньев гемостаза. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2015;14(4):17-24.

10. Lopez V, Marti N, Pereda C, Martin JM, Ramön D, Mayordomo E, et al. Successful management of Kaposiform hemangioendothelioma with Kasabach-Merritt phenomenon using vincristine and ticlopidine. Pediatr Dermatol. 2009 May-Jun;26(3):365-6. doi: 10.1111/j.1525-1470.2009.00923.x.