Иммунологическая и генетическая характеристика злокачественных заболеваний крови у детей

В статье рассматриваются особенности цитокиновой и генетической регуляции лимфопролиферативного воспаления на фоне ряда гемобластозов. Обследовано 70 детей (37 (53%) мальчиков и 33 (47%) девочки), средний возраст 7,6 ± 2,59 лет) со злокачественными заболеваниями крови. Пациентам проведено иммунологическое исследование цитокинового статуса (IL-1 ß, IL-4, IL-10, TNF-a, IFN-y, антагониста рецептора IL-1 (IL-1Ra)) и молекулярно-генетическое тестирование полиморфизмов генов - модификаторов иммунного ответа семейства интерлейкина-1 (VNTR полиморфизм гена IL1RN, IL1B (rs1143634)) и фактора некроза опухоли (TNFA*G-308A (rs1800629)). Продемонстрирована высокая продукция основных провоспалительных (IL-1 ß, IL-4; р - 0,001) и противовоспалительных (IL-1Ra, IL-10; р - 0,001) цитокинов у детей с гемобластозами при развитии фебрильной нейтропении, достоверное увеличение INF-y (р = 0,017) и TNF -а (р - 0,036) при летальном исходе, а также максимальные концентрации II_-1 ß (р - 0,001) и INF-y (р - 0,003) на фоне развития нефропатии. Описаны ассоциации генотипа А2А2 и аллеля А2 гена IL1RN*VNTR с отдельными заболеваниями (острый лимфобластный лейкоз, Т-клеточная неходжкинская лимфома), их неблагоприятными исходами и осложнениями. Выявлены особенности генетической регуляции цитокинового воспаления, так, было показано, что для носителей генотипа А2А2 гена IL1RN (VNTR) и генотипа А2А2 гена ILW (rs1143634) характерно высокое содержание IL-10 (р - 0,041, р - 0,027), среди носителей генотипа GA гена TNF (rs1800629) зарегистрировано высокое содержание TNF-a (р - 0,035). В целом, показана высокая активность воспаления при злокачественных заболеваниях крови в виде повышения про- и противовоспалительных цитокинов. Продемонстрированы особенности цитокиновой регуляции системного воспаления при отдельных нозологических формах гемобластозов и их осложнениях.

гемобластоз, дети, лейкоз, лимфома, цитокины, IL1RN*VNTR, ILW (rs1143634), TNF (rs1800629), cytokines, IL1RN*VNTR, IL1B (rs1143634), TNF (rs1800629), hematological malignancies, leukemia, lymphoma, children

1. Urayama KY, Chokkalingam AP, Manabe A, Mizutani S. Current evidence for an inherited genetic basis of childhood acute lymphoblastic leukemia. Int J Hematol. 2013 Jan; 97(1):3-19. Epub 2012 Dec 13.

2. Zhou X, Zhou S, Li B, Li Q, Gao L, Li D, et al. Transmembrane TNF-a preferentially expressed by leukemia stem cells and blasts is a potent target for antibody therapy. Blood. 2015 Sep 17;126(12):1433-42. doi: 10.1182/blood-2015-01624833. Epub 2015 Jul 29.

3. Кондратьева ЕИ, Лошкова ЕВ, Тарасенко НВ, Тлиф АИ, Янкина ГН, Терентьева АА и др. Изучение вклада генов семейства интерлейкина-1 (IL1RN, IL1B) на примере различных моделей воспаления в детском возрасте. Цитокины и воспаление. 2015;14(1):43-50.

4. Пузырев ВП. Феномо-геномные отношения и патогенетика многофакторных заболеваний. Вестник РАМН. 2011;9:17-27.

5. Курбачева ОМ, Павлова КС. Фенотипы и эндотипы бронхиальной астмы: от патогенеза и клинической картины к выбору терапии. Российский аллергологический журнал. 2013;1:15-24.

6. Кондратьева ЕИ, Пузырев ВП, Кравец ЕБ, Косянкова ТВ, Вылегжанина ЕВ, Деменкова АП и др. Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента при сахарном диабете 1 типа у детей Сибири. Сахарный диабет. 2001;4(4):10-3.

7. Кондратьева ЕИ, Терентьева АА, Тарасенко НВ, Лошкова ЕВ, Тлиф АИ. Исследование ассоциации полиморфных маркеров генов семейства IL1 (IL1B И ILRA) с клиническими вариантами пиелонефрита. Вопросы современной педиатрии. 2014;13(1):60-4.

8. Маниатис Т, Фрич Э, Сэмбук Дж. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование. М.: Мир, 1984.

9. Bland JM, Altman DG. Statistics notes. The odds ratio. BMJ. 2000;320(7247):1468.

10. Patel R, Lim DS, Reddy D, Nagueh SF, Lutucuta S, Sole MJ, et al. Variants of trophic factors and expression of cardiac hypertrophy in patients with hypertrophic cardiomyopathy. J Mol Cell Cardiol. 2000 Dec;32(12):2369-77.

11. Tarlow JK, Blakemore AI, Lennard A, Solari R, Hughes HN, Steinkasserer A, et al. Polymorphism in human IL-1 receptor antagonist gene intron 2 is caused by variable numbers of an 86-bp tandem repeat. Hum Genet. 1993 May;91(4):403-4.

12. Wilkinson RJ, Patel P, Llewelyn M, Hirsch CS, Pasvol G, Snounou G, et al. Influence of polymorphism in the genes for the interleukin (IL)-1 receptor antagonist and IL-1beta on tuberculosis. J Exp Med. 1999 Jun 21;189(12):1863-74.

13. Somintara S, Leardkamolkarn V, Suttiarporn P, Mahatheeranont S. Anti-Tumor and Immune Enhancing Activities of Rice Bran Gramisterol on Acute Myelogenous Leukemia. PLoS One. 2016 Jan 11;11(1):e0146869. doi: 10.1371/journal. pone.0146869. eCollection 2016.

14. Bock S, Murgueitio MS, Wolber G, Weindl G. Acute myeloid leukaemia-derived Langerhans-like cells enhance Th1 polarization upon TLR2 engagement. Pharmacol Res. 2016 Jan 18. pii: S1043-6618(16)00022-0. doi: 10.1016/j. phrs.2016.01.016.

15. Meyer NJ, Ferguson JF, Feng R, Wang F, Patel PN, Li M, et al. A functional synonymous coding variant in the IL1RN gene is associated with survival in septic shock. Am J Respir Crit Care Med. 2014 Sep 15;190(6):656-64.

16. Kim MS, Kang JW, Jeon JS, Kim JK, Kim JW, Hong J, et al. IL-320 gene expression in acute myeloid leukemia suppresses TNF-a production. Oncotarget. 2015 Dec 1;6(38):40747-61. doi: 10.18632/oncotarget.5688.

17. Xiao H, Chen L, Luo G, Son H, Prectoni JH, Zheng W. Effect of the cytokine levels in serum on osteosarcoma. Tumour Biol. 2014 Feb;35(2):1023-8. doi: 10.1007/ s13277-013-1136-x. Epub 2013 Sep 3.

18. Demeter J, Messer G, Rämisch S, Mee JB, di Giovine FS, Schmid M, et al. Polymorphism within the second intron of the IL-1 receptor antagonist gene in patients with hematopoietic malignancies. Cytokines Mol Ther. 1996 Dec;2(4): 239-42.

19. Zapata-Tarres M, Arredondo-Garcla JL, Rivera-Luna R, Klünder-Klünder M, Mancilla-Ramlrez J, Sanchez-Urbina R, et al. Interleukin-1 receptor antagonist gene polymorphism increases susceptibility to septic shock in children with acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Infect Dis J. 2013 Feb;32(2):136-9. doi: 10.1097/ INF.0b013e31827566dd.

20. Pehlivan M, Sahin HH, Ozdilli K, Onay H, Ozcan A, Ozkinay F, et al. Gene polymorphisms and febrile neutropenia in acute leukemia - no association with IL-4, CCR-5, IL-1RA, but the MBL-2, ACE, and TLR-4 are associated with the disease in Turkish patients: a preliminary study. Genet Test Mol Biomarkers. 2014 Jul;18(7):474-81. doi: 10.1089/gtmb.2014.0004. Epub 2014 May 12.