Влияние аллореактивности естественных киллерных клеток на эффективность аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с деплецией альфа/бетаTCR/CD19+ лимфоцитов у педиатрических пациентов с острыми лейкозами

Естественные киллеры (NK-клетки) - первая популяция лимфоцитов, которая восстанавливается после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ГСК). Считается, что NK-клеточная аллореактивность определяется различием в активирующих и ингибирующих сигналах, посылаемых активирующими и ингибирующими иммуноглобулиноподобными рецепторами NK-клеток. Лиганды для KIR-рецепторов - молекулы человеческого лейкоцитарного антигена (HLA); аллореактивность NK-клеток определяется KIR-HLA несоответствием между донором и реципиентом, а также наличием определенных активирующих KIR-генов. Результаты современных исследований свидетельствуют о влиянии на эффективность реакции «трансплантат против лейкоза» множества факторов, основные из них - подбор донора с учетом его KIR-генотипа и трансплантационный протокол. Цель исследования - оценка влияния KIR-генотипа естественных киллеров HLA-гаплоидентичных родственных и HLA-идентичных неродственных доноров на риск развития рецидива и выживаемость пациентов с острыми лейкозами после аллогенной трансплантации ГСК. В исследование включено 142 пациента (медиана возраста - 11 лет) с острым миелобластным лейкозом (n = 70) и острым лимфобластным лейкозом (n = 72), которым была проведена первая аллогенная неродственная (n = 64) или гаплоидентичная (n = 78) трансплантация ГСК с деплецией альфа/бета-Т-лимфоцитов в качестве процессинга трансплантата. Все пациенты на момент трансплантации ГСК находились в полной клинико-гематологической ремиссии, в качестве источника ГСК использовали стимулированные гранулоцитарным колониестимулирующим фактором стволовые клетки периферической крови. Полученные данные подтверждают современные представления о том, что наилучший эффект NK-аллореактивности зависит главным образом от трансплантационного протокола - вида режима кондиционирования, процессинга трансплантата и посттрансплантационной профилактики реакции «трансплантат против хозяина», поскольку это влияет на проявление потенциальной аллореактивности NK-клеток. При анализе влияния KIR-генотипа донора на эффективность трансплантации ГСК у пациентов с ОЛЛ выявлено снижение общей выживаемости пациентов с меньшим числом активирующих KIR-генов у донора - 0,31 (0,07-0,55) против 0,67 (0,53-0,81) у пациентов с большим их числом (р = 0,016). Статистически значимая разница при анализе данного фактора обнаружена также для безрецидивной выживаемости. При трансплантации ГСК от HLA-гаплоидентичных доноров потенциальная NK-аллореактивность доноров, предсказанная по модели «лиганд-лиганд», не оказала влияния на риск развития рецидива и выживаемость пациентов. При применении модели «рецептор-лиганд» наблюдалась тенденция к увеличению общей выживаемости пациентов в случае потенциальной NK-аллореактивности донора - 0,76 (0,63-0,88) против 0,56 (0,32-0,81), р = 0,486. Рекомендуется учитывать данные KIR-типирования при подборе гаплоидентичного донора для пациентов с острым лимфобластным лейкозом, поскольку большее количество активирующих KIR-генов (определяющее KIR B-гаплотип) у донора существенно улучшает общую и безрецидивную выживаемость.

иммуноглобулиноподобные рецепторы киллерных клеток, KIR-гены, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, донор

1. McQueen K.L., Parham P. Variable receptors controlling activation and inhibition of NK cells. Current opinion in Immunology 2002; 14: 615-21.

2. Mandelboim O., Reyburn H.T., Vales-Gomez M., et al. Protection from lysis by natural killer cell of group 1 and 2 specificity is mediated by residue 80 in human Histocompatibility Leukocyte Antigen C alleles and also occurs with empty Major Histocompatibility Complex molecules. The Journal of Experimental Medicine 1996; 184: 913-22.

3. Thananchai H., Gillespie G., Martin M.P., et al. Cutting edge: allele-specific and peptide-dependent interactions between KIR3DL1 and HLA-A and HLA-B. The Journal of Immunol 2007; 178: 33-7.

4. Ljunggren H.G., Karre K. In search of the «missing self»: MHC molecules and NK cell recognition. Immunology today 1990; 11: 237-44.

5. Rugerri L., Capanni M., Casucci M., Volpi I., et al. Role of natural killer cell alloreactivity in HLA-mismatched hematopoietic stem cell transplantation. Blood 1999; 94: 333-9.

6. Uhrberg M., Valiante N.M., Shum B.P., et al. Human diversity in killer cell inhibitory receptor genes. Immunity 1997; 7: 753-63.

7. Witt C.S., Dewing C.B., Sayer D.C., et al. Population frequencies and putative haplotypes of the killer cell immunoglobulin-like receptor sequences and evidence for recombination. Transplantation 1999; 68: 1784-89.

8. Mehra N.K., Kaur G., McCluskey J., et al. The HLA complex in Biology and Medicine: A Resource Book 2010; 31: 526-27.

9. Savani B.N., Mielke S., Adams S., Uribe M., et al. Rapid natural killer cell recovery determines outcome after T-cell-depleted HLA-identical stem cell transplantation in patients with myeloid leukemias but not with acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 2007; 21: 2145-52.

10. Maschan M., Shelikhova L., Ilushina M., et al. TCR-alpha/beta and CD19 depletion and threosulfan-based conditioning regimen in unrelated and haploidentical transplantation in children with acute myeloid leukemia. Bone Marrow Transplant 2016; 51 (5): 668-74.

11. Balashov D., Shcherbina A., Maschan M., et. al. Single-center experience of unrelated and haploidentical stem cell transplantation with TCR and CD19 depletion in children with primary immunodeficiency syndromes. Biol Blood Marrow Transplant 2015; 21 (11): 1955-62.

12. Laberko A., Bogoyavlenskaya A., Shelikhova L., et. al. Risk Factors and the Clinical impact of Cytomegalovirus and Epstein-Barr Virus infections in Pediatric Recipients of TCR and CD19-Depleted Grafts. Biol Blood Marrow Transplant 2017; 23 (3): 483-90.

13. Balashov D., Laberko A., Shcherbina A., et. al. A Conditioning Regimen with Plerixafor is Safe and Improves the Outcome of TCR and CD19+-Cell-Depleted Stem Cell Transplantation in Patients with Wiskott-Aldrich Syndrome. Biol Blood Marrow Transplant 2018;(18): 30119-8.

14. http://hla.alleles.org/dictionary/index.html

15. Biassoni R., Vanni I., Ugolotti E. Killerimmunoglobulin-like receptors and their ligands. Histocompatibility book 2012; 6: 97-9.

16. http://www.ebi.ac.uk/ipd/kir

17. Cooley S., Weisdorf D.J., Guethlein L.A., et al. Donor selection for natural killer receptor genes leads to superior survival after unrelated transplantation for acute myelogenous leukemia. Blood 2010; 116: 2411-19.

18. Rajalingham R. Overview of the killer cell immunoglobulin-like receptor sys-tem. Methods in Molecular Biology Book 2012; 882: 391-414.

19. Oevermann L., Michaelis S.U., Mezger M., Lang P., et al. KIR B haplotype donors confer a reduced risk for relapse after haploidentical transplantation in children with ALL. Blood 2014; 124: 2744-7.

20. Torelli G.F., Peragine N., Raponi S., et al. Recognition of adult and pediatric acute lymphoblastic leukemia blasts by natural killer cells. Haematologica 2014; 99: 1248-54.

21. Yabe T., Matsuo K., Hirayasu K., et al. Donor killer immunoglobulin-like receptor genotype-patient cognate KIR ligand combination and antithymocyte globulin preadministration are critical factors in outcome of HLA-C-KIR ligand-mismatched T-cell-replete unrelated bone marrow transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2008; 14: 75-87.

22. Cooley S., McCullar V., Wangen R., et al. KIR reconstitution is altered by T-cells in the graft and correlates with clinical outcomes after unrelated donor transplantation. Blood 2005; 106: 4370-76.