Применение малых доз децитабина с целью профилактики рецидива гемобластозов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток: опыт одного центра

Пациентам с гемобластозами высокой группы риска показано выполнение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), однако она по-прежнему ассоциирована с тяжелыми осложнениями, такими как реакция «трансплантата против хозяина» (РТПХ). Эффективный метод профилактики РТПХ - механическое удаление Т-лимфоцитов из трансплантата. Селективная деплеция лимфоцитов теоретически может снижать интенсивность реакции «трансплантат против лейкоза», нивелируя позитивные клинически эффекты, связанные с надежной профилактикой РТПХ. Один из современных подходов к увеличению противолейкемической эффективности ТГСК - поддерживающая терапия препаратами из группы гипометиляторов. Мы сообщаем результаты пилотного исследования безопасности применения децитабина у детей с острыми лейкозами после ТГСК. В исследование были включены 63 пациента с гемобластозами, трансплантированные с мая 2012 по ноябрь 2013 года: в группу «Децитабин+» - 32 пациента (14 - с ОМЛ; 12 - с ОЛЛ; 6 - с ЮММЛ); в группу «Децитабин-» - 31 (12 - с ОМЛ; 17 - с ОЛЛ; 2 - с ЮММЛ). Пациенты получали терапию препаратом децитабин в дозе 10 мг/м2/сут в течение 5 дней, 3 или 6 курсов 1 раз в 30 дней в зависимости от вида ТГСК. В нашем исследовании 2/3 курсов осложнились нейтропенией 2-3-й степени, около половины курсов - тромбоцитопенией 2-3-й степени и 33% курсов терапии - инфекционными эпизодами. Курсы проводили в амбулаторных условиях, госпитализация потребовалась в 15 эпизодах. В группе «Децитабин+» рецидив возник у 11 пациентов (медиана времени возникновения рецидива - 1,01 года); в группе «Децитабин-» - у 9 (медиана времени - 0,42 года); р = 0,13. Кумулятивная вероятность рецидива - 34% (95%-й ДИ: 29-73) и 28,8% (95%-й ДИ: 16-52) соответственно; p = 0,45. Общая выживаемость в группе «Децитабин+» - 61% (95%-й ДИ: 39-77), в группе «Децитабин-» - 54% (95%-й ДИ: 35-72); р = 0,4; бессобытийная выживаемость - 49% (95%-й ДИ: 30-69) и 48% (95%-й ДИ: 29-66) соответственно; р = 0,75. Терапию можно проводить амбулаторно при условии доступности обращения в медицинский центр. В группе пациентов с ОМЛ терапия гипометилирующим препаратом, возможно, ассоциирована с позитивными клиническими эффектами.

трансплантация гемопоэтических стволовых клеток крови, гипометилирующая терапия, посттрансплантационная терапия, терапия гипометиляторами

1. Maschan M., Shelikhova L., Ilushina M., et al. TCR-alpha/beta and CD19 depletion and treosulfan-based conditioning regimen in unrelated and haploidentical transplantation in children with acute myeloid leukemia. Bone Marrow Transplant 2016; 51: 668-74.

2. Herman J.G., Baylin S.B. Gene silencing in cancer in association with promoter hypermethylation. N Engl J Med 2003; 349: 2042-54.

3. Egger G., Liang G., Aparicio A., Jones P.A. Epigenetics in human disease and prospects for epigenetic therapy. Nature 2004; 429: 457-63.

4. Przepiorka D., Weisdorf D., Martin P., et al. 1994 Consensus Conference on Acute GVHD Grading. Bone Marrow Transplant 1995; 15: 825-8.

5. Balduzzi A., Valsecchi M.G., Silvestri D., et al. Transplant-related toxicity and mortality: an AIEOP prospective study in 636 pediatric patients transplanted for acute leukemia. Bone Marrow Transplant 2002; 29: 93-100.

6. Handgretinger R. New approaches to graft engineering for haploidentical bone marrow transplantation. Semin Oncol 2012; 39: 664-73.

7. Kolb H.J., Schattenberg A., Goldman J.M., et al. Graft-versus-leukemia effect of donor lymphocyte transfusions in marrow grafted patients. Blood 1995; 86: 2041-50.

8. Jones P.A., Baylin S.B. The fundamental role of epigenetic events in cancer. Nat Rev Genet 2002; 3: 415-28.

9. Kroger N., Stubig T., Atanackovic D. Immune-modulating drugs and hypomethylating agents to prevent or treat relapse after allogeneic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2014; 20: 168-72.

10. Hale V., Hale G.A., Brown P.A., Amankwah E.K. A Review of DNA Methylation and microRNA Expression in Recurrent Pediatric Acute Leukemia. Oncology 2017; 92: 61-7.

11. Ismail E.A., El-Mogy M.I., Mohamed D.S., El-Farrash R.A. Methylation pattern of calcitonin (CALCA) gene in pediatric acute leukemia. J Pediatr Hematol Oncol 2011; 33: 534-42.

12. Wijermans P., Lubbert M., Verhoef G., et al. Low-dose 5-aza-2'-deoxycytidine, a DNA hypomethylating agent, for the treatment of high-risk myelodysplastic syndrome: a multicenter phase II study in elderly patients. J Clin Oncol 2000; 18: 956-62.

13. Kaminskas E., Farrell A.T., Wang Y.C., et al. FDA drug approval summary: azacitidine (5-azacytidine, Vidaza) for injectable suspension. Oncologist 2005; 10: 176-82.

14. Issa J.P., Garcia-Manero G., Giles F.J., et al. Phase 1 study of low-dose prolonged exposure schedules of the hypomethylating agent 5-aza-2'-deoxycytidine (decitabine) in hematopoietic malignancies. Blood 2004; 103: 1635-40.

15. Schroeder T., Czibere A., Platzbecker U., et al. Azacitidine and donor lymphocyte infusions as first salvage therapy for relapse of AML or MDS after allogeneic stem cell transplantation. Leukemia 2013; 27: 1229-35.