Preview

Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии

Расширенный поиск

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия у детей и взрослых: сравнительный клинический профиль и долгосрочный прогноз

https://doi.org/10.24287/1726-1708-2018-17-3-11-21

Полный текст:

Аннотация

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) у детей – крайне редкое, недостаточно изученное заболевание. Распространена точка зрения о превалировании в детском возрасте вариантов ПНГ с выраженной костномозговой недостаточностью, менее интенсивным гемолизом, меньшей частотой развития тромбозов и органных нарушений. В нашем исследовании дана сравнительная клинико-лабораторная характеристика и определен долгосрочный прогноз ПНГ, дебютировавшей у детей и взрослых. В ретроспективное и проспективное исследования включали пациентов с активной гемолитической ПНГ, верифицированной по результатам проточной цитометрии (клон ПНГ > 10% среди гранулоцитов), клиническими и лабораторными данными (уровень лактатдегидрогеназы выше 1,5 верхней границы нормы). Выделяли классическую ПНГ (кПНГ) и форму, развившуюся у пациентов с доказанной апластической анемией (АА/ПНГ). Проведен детальный анализ клинической манифестации, первичных диагнозов, осложнений и общей выживаемости в зависимости от возраста дебюта заболевания (до и после 18 лет). На август 2018 года в исследование включено 355 больных (56% – женщины и 44% – мужчины) с кПНГ (49%) и АА/ПНГ (51%). Медиана возраста на момент дебюта и установления диагноза – 27 (от 5 до 80) и 30 (от 7 до 80) лет соответственно. Медиана размера клона ПНГ среди гранулоцитов и эритроцитов – 92 и 33% соответственно; уровня ЛДГ – 5,5 верхней границы нормы. Дебют гемолитической ПНГ документирован в детском возрасте у 51 (14%) пациента, с одинаковой частотой кПНГ (n = 27; 16%) и АА/ПНГ (n = 24; 13%) (p = 0,549). Диагнозы кПНГ и АА/ПНГ установлены в детском возрасте у 9 (5%) и 21 (12%) пациента соответственно. В 81% случаев кПНГ, дебютировавшей у детей, первично был установлен ошибочный диагноз; медиана времени до установления диагноза кПНГ – 52 (от 4 до 426) месяца. При дебюте ПНГ у детей и взрослых размер клона ПНГ (медиана – 93 и 91% соответственно; p = 0,321) и интенсивность гемолиза по уровню ЛДГ (медиана – 4,95 и 5,76 верхней границы нормы; p = 0,690) не отличались. Частота отдельных симптомов гемолиза в дебюте заболевания коррелировала с размером клона и была выше при кПНГ по сравнению с АА/ПНГ, но не зависела от возраста на момент дебюта: слабость – у 98% детей и 96% взрослых; гемоглобинурия – у 51 и 55%; боли – у 39 и 45%; желтуха – у 46 и 52%, дисфагия – у 21 и 28% соответственно. Возраст дебюта ПНГ не влиял на частоту ранних (до установления диагноза «ПНГ») тромбозов (8 и 13%; p = 0,482) и эпизодов острого повреждения почек (ОПП) (10 и 9%; p = 0,788). При длительном наблюдении прослеживается тенденция к более высокой кумулятивной частоте тромбозов при дебюте ПНГ у взрослых: 5 лет – 21 и 12%; 10 лет – 33 и 19%, однако в более отдаленном периоде эти различия нивелируются (p = 0,151). Кумулятивная частота ОПП оказалась сопоставимой при дебюте ПНГ у детей и взрослых: 5 лет – 16 и 20% соответственно; 10 лет – 23 и 22% (p = 0,500). Частота зависимости от трансфузий, формирования хронической болезни почек и легочной гипертензии, общая выживаемость также не зависели от возраста дебюта заболевания. Результаты исследования крупной когорты пациентов с активной гемолитической ПНГ свидетельствуют об отсутствии существенных различий в клиническом профиле и отдаленном прогнозе у детей и взрослых. Превалирование варианта АА/ПНГ у детей связано с ошибками диагностики и поздним распознаванием кПНГ.

Об авторах

А. Д. Кулагин
ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова» Минздрава России, НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой
Россия

Кулагин Александр Дмитриевич, доктор мед. наук, профессор, кафедра гематологии, трансфузиологии и трансплантологии

197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6/8 



О. У. Климова
ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова» Минздрава России, НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой
Россия


А. В. Добронравов
ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова» Минздрава России, НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой
Россия


Т. А. Рудакова
ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова» Минздрава России, НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой
Россия


И. К. Голубовская
ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова» Минздрава России, НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой
Россия


А. В. Лапина
ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова» Минздрава России, НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой
Россия


М. О. Иванова
ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова» Минздрава России, НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой
Россия


А. Г. Смирнова
ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова» Минздрава России, НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой
Россия


Т. А. Быкова
ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова» Минздрава России, НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой
Россия


В. Н. Овечкина
ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова» Минздрава России, НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой
Россия


А. А. Осипова
ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова» Минздрава России, НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой
Россия


Е. В. Бабенко
ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова» Минздрава России, НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой
Россия


Т. Л. Гиндина
ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова» Минздрава России, НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой
Россия


В. В. Байков
ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова» Минздрава России, НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой
Россия


Л. С. Зубаровская
ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова» Минздрава России, НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой
Россия


В. А. Добронравов
ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова» Минздрава России, НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой
Россия


Б. В. Афанасьев
ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова» Минздрава России, НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой
Россия


Список литературы

1. Brodsky R.A. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2014; 124 (18): 2804–21.

2. Кулагин А.Д., Лисуков И.А., Птушкин В.В., Шилова Е.Р., Цветаева Н.В., Михайлова Е.А. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению пароксизмальной ночной гемоглобинурии. Онкогематология 2014; 9 (2): 20–8.

3. Новичкова Г.А., Петрова У.Н., Калинина И.И., Масчан А.А. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия у детей (обзор литературы). Доктор.Ру. Гематология 2016: 5: 15–20.

4. Ware R.E., Hall S.E., Rosse W.F. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria with onset in childhood and adolescence. N Engl J Med 1991; 325 (14): 991–6.

5. Масчан А.А., Богачева Н.Ю., Байдун Л.В. Логинов А.В., Куликова О.В., Румянцев А.Г. Синдром пароксизмальной ночной гемоглобинурии у детей с приобретенной апластической анемией. Гематология и трансфузиология 1996; 41 (3): 20−5.

6. Urbano-Ispizua A., Muus P., Schrezenmeier H., Almeida A.M., Wilson A., Ware R.E. Different clinical characteristics of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in pediatric and adult patients. Haematologica 2017; 102 (3): e76–e79.

7. Кулагин А.Д., Климова О.У., Добронравов А.В., Иванова М.О., Рудакова Т.А., Бабенко Е.В. и др. Клиническая манифестация и ошибки диагностики классической пароксизмальной ночной гемоглобинурии: Анализ 150 наблюдений. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика 2017; 10 (3): 333–41.

8. Кулагин А.Д., Афанасьев Б.В. Паро-ксизмальная ночная гемоглобинурия: актуальные вопросы и ответы для практических врачей. В сб.: Пароксизмальная ночная гемоглобинурия. Актуальные клинические наблюдения редкого заболевания / Под ред. А.Д. Кулагина, Б.В. Афанасьева. – М.: Практическая медицина, 2017. – 136 с.

9. Parker C., Omine M., Richards S., Nishimura J.I., Bessler M., Ware R., et al. Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2005; 106 (12): 3699–709.

10. Sipol A.A., Babenko E.V., Borisov V.I., Naumova E.V., Boyakova E.V., Yakunin D.I., et al. An inter-laboratory comparison of PNH clone detection by high-sensitivity flow cytometry in a Russian cohort. Hematology 2015; 20 (1): 31–8.

11. Mehta R.L., Kellum J.A., Shah S.V., Molitoris B.A., Ronco C., Warnock D.G., Levin A. Acute Kidney Injury Network: report of an initiative to improve outcomes in acute kidney injury. Crit Care 2007; 11 (2): R31.

12. Fine J.P., Gray R.J. A proportional hazards model for the subdistribution of a competing risk. Journal of the American statistical association 1999; 94 (446): 496–09.

13. Van Den Heuvel‐Eibrink M.M., Bredius R.G.M., Te Winkel M.L., Tamminga R., de Kraker J., Schouten‐van Meeteren A.Y.N., et al. Childhood paroxysmal nocturnal haemoglobinuria (PNH), a report of 11 cases in the Netherlands. Br J Haematol 2005; 128 (4): 571–7.

14. Naithani R., Mahapatra M., Dutta P., Kumar R., Pati H.P., Choudhry V.P. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in childhood and adolescence-a retrospective analysis of 18 cases. Indian J Pediatr 2008; 75 (6): 575–8.

15. Curran K.J., Kernan N.A., Prockop S.E., Scaradavou A., Small T.N., Kobos R., et al. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in pediatric patients. Pediatr Blood Cancer 2012; 59 (3): 525–9.

16. Mercuri A., Farruggia P., Timeus F., Lombardi L., Onofrillo D., Putti M.C., et al. A retrospective study of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in pediatric and adolescent patients. Blood Cells Mol Dis 2017; 64: 45–50.

17. Лисуков И.А., Крючкова И.В., Кулагин А.Д., Гилевич А.В. Клинический случай пароксизмальной ночной гемоглобинурии с ответом на терапию циклоспорином А. Гематология и трансфузиология 1998; 43 (5): 46.

18. Socié G., Mary J.Y., de Gramont A., Rio B., Leporrieret M., et al. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: long-term follow-up and prognostic factors. French Society of Haematology. Lancet 1996; 348 (9027): 573–7.

19. Urbano-Ispizua A., Schrezenmeier H., Muus P., Maciejewski J.P., Socié G., Szer J., et al. Clinical characteristics of classic paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) in pediatric patients: a comparison with classic PNH in adults. An International PNH Registry Study. Blood 2011; 118 (21): 2102.

20. Kulagin A., Lisukov I., Ivanova M., Golubovskaya I., Kruchkova I., Bondarenko S., et al. Prognostic value of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria clone presence in aplastic anaemia patients treated with combined immunosuppression: results of two-centre prospective study. Br J Haematol 2014; 164 (4): 546–54.

21. Yoshida N., Yagasaki H., Takahashi Y., Yamamoto T., Liang J., Wang Y., et al. Clinical impact of HLA‐DR15, a minor population of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria‐type cells, and an aplastic anaemia‐associated autoantibody in children with acquired aplastic anaemia. Br J Haematol 2008; 142 (3): 427–35.

22. Timeus F., Crescenzio N., Longoni D., Doria A., Foglia L., Pagliano S., et al. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria clones in children with acquired aplastic anemia: a multicentre study. PloS one 2014; 9 (7): e101948.

23. Tutelman P.R., Aubert G., Milner R.A., Dalal B.I., Schultz K.R., Deyell R.J. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria phenotype cells and leucocyte subset telomere length in childhood acquired aplastic anaemia. Br J Haematol 2014; 164 (5): 717–21.

24. Kulagin A., Golubovskaya I., Ivanova M., Babenko E., Pronkina N., Kruchkova I., et al. Incidence and risk factors for hemolytic paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) in aplastic anemia (AA) patients. Bone marrow transplantation 2014; 49 (S1): S42–S43.

25. Narita A., Muramatsu H., Okuno Y., Sekiya Y., Suzuki K., Hamada M., et al. Development of clinical paroxysmal nocturnal haemoglobinuria in children with aplastic anaemia. Br J Haematol 2017; 178 (6): 954–8.


Для цитирования:


Кулагин А.Д., Климова О.У., Добронравов А.В., Рудакова Т.А., Голубовская И.К., Лапина А.В., Иванова М.О., Смирнова А.Г., Быкова Т.А., Овечкина В.Н., Осипова А.А., Бабенко Е.В., Гиндина Т.Л., Байков В.В., Зубаровская Л.С., Добронравов В.А., Афанасьев Б.В. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия у детей и взрослых: сравнительный клинический профиль и долгосрочный прогноз. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2018;17(3):11-21. https://doi.org/10.24287/1726-1708-2018-17-3-11-21

For citation:


Kulagin A.D., Klimova O.U., Dobronravov A.V., Rudakova T.A., Golubovskaya I.K., Lapina A.V., Ivanova M.O., Smirnova A.G., Bykova T.A., Ovechkina V.N., Osipova A.A., Babenko E.V., Gindina T.L., Baykov V.V., Zubarovskaya L.S., Dobronravov V.A., Afanasyev B.V. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in children and adults: comparative clinical profile and long-term prognosis. Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology. 2018;17(3):11-21. (In Russ.) https://doi.org/10.24287/1726-1708-2018-17-3-11-21

Просмотров: 335


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1726-1708 (Print)
ISSN 2414-9314 (Online)