Особенности лечения интерстициальной лимфоцитарной болезни легких у пациентов с синдромами иммунной дизрегуляции: клинический пример

Синдромы дизрегуляции (дефицит генов CTLA4, LRBA) относятся к комбинированным первичным иммунодефицитным состояниям с нарушением аутотолерантности за счет дефекта супрессорной функции Т-регуляторных лимфоцитов и характеризуются развитием тяжелых аутоиммунных осложнений. Одно из них – интерстициальная лимфоцитарная болезнь легких (ИЛБЛ), обусловленная патологической гиперплазией бронхо-ассоциированной лимфоидной ткани, что приводит к потере функции легких, сокращая продолжительность жизни пациента. Диагностика ИЛБЛ основывается на патоморфологическом исследовании легочной ткани и радиологических методах визуализации. Таргетная патогенетическая терапия препаратом абатацепт при синдромах дизрегуляции позволяет достичь максимального контроля над аутоиммунными осложнениями, включая ИЛБЛ, и не обладает значимыми побочными эффектами. В статье представлен клинический разбор пациентов с синдромами дизрегуляции и развитием ИЛБЛ с применением таргетной терапии абатацептом. 

1. Кузьменко Н.Б., Щербина А.Ю. Клас-сификация первичных иммунодефицитов как отражение современных представлений об их патогенезе и терапевтических подходах. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2017; 4 (3): 51–7.

2. Mahlaoui N., Warnatz K., Jones A., Workman S., Cant A. Advances in the Care of Primary Immunodeficiencies (PIDs): from Birth to Adulthood. J Clin Immunol 2017 Jul; 37 (5):452–60.

3. Torigian D.A., LaRosa D.F., Levinson A.I., Litzky L.A., Miller W.T.Jr. Granulomatous-lymphocytic interstitial lung disease associated with common variable immunodeficiency: CT findings. J Thorac Imaging 2008; 23: 162–9.

4. Picard C., Gaspar H.B., Al-Herz W., Bousfiha A., Chatila T., Crow Y.J., et al. International Union of Immu-nological Societies: 2017 Primary Immunodeficiency Diseases Committee report on inborn errors of immunity. J Clin Immunol 2017 (in Press).

5. Schubert D., Bode C., Kenefeck R., Hou T.Z., Wing J.B., Kennedy A., et al. Autosomal dominant immune dysregulation syndrome in humans with CTLA4 mutations. Nat Med 2014; 20: 1410–6.

6. Alkhairy O.K., Abolhassani H., Rezaei N., Fang M., Andersen K.K., Chavoshzadeh Z., et al. Spectrum of phenotypes associated with mutations in LRBA. J Clin Immunol 2016; 36: 33–45.

7. Lo B., Abdel-Motal U.M. Lessons from CTLA-4 deficiency and checkpoint inhibition. Current Opinion in Immu-nology 2017, 49: 14–9.

8. Gamez-Dıaz L., August D., Stepensky P., Revel-Vilk S., Seidel M.G., Noriko M., et al. The extended phenotype of LPS-responsive beige-like anchor protein (LRBA) deficiency. Allergy Clin Immunol 2016; 137 (1): 223–30.

9. Charbonnier L.M., Janssen E., Chou J., Ohsumi T.K., Keles S., Hsu J.T., et al. Regulatory T-cell deficiency and immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked-like disorder caused by loss-of-function mutations in LRBA. J Allergy Clin Immunol 2015; 135 (1): 217–27.

10. Lo B., Zhang K., Lu W., Zheng L., Zhang Q., Kanellopoulou C., et al. Patients with LRBA deficiency show CTLA4 loss and immune dysregulation responsive to abatacept therapy. Science 2015; 349: 436–40.

11. Takahashi T., Tagami T., Yamazaki S., Uede T., Shimizu J., Sakaguchi N., et al. Immunologic self-tolerance maintained by CD25(+)CD4(+) regulatory T cells constitutively expressing cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4. J Exp Med 2000; 192 (2): 303–10.

12. Rudd C.E., Taylor A., Schneider H. CD28 and CTLA-4 coreceptor expression and signal transduction. Immunol Rev 2009; 229 (1): 12–26.

13. Thompson C.B., Allison J.P. The emer-ging role of CTLA-4 as an immune attenuator. Immunity 1997; 7 (4): 445–50.

14. Wing K., Onishi Y., Prieto-Martin P., Yamaguchi T., Miyara M., Fehervari Z.,et al. CTLA-4 control over Foxp3+ regulatory T cell function. Science 2008; 322 (5899): 271–5.

15. Tivol E.A., Borriello F., Schweitzer A.N., Lynch W.P., Bluestone J.A., Sharpe A.H. Loss of CTLA-4 leads to massive lymphoproliferation and fatal multiorgan tissue destruction, revealing a critical negative regulatory role of CTLA-4. Immunity 1995; 3: 541–7.

16. Waterhouse P., Penninger J.M., Timms E., Wakeham A., Shahinian A., Lee K.P., et al. Lymphoproliferative disorders with early lethality in mice deficient in Ctla-4. Science 1995; 270: 985–8.

17. Barzaghi F., Amaya Hernandez L.C., Neven B., Ricci S., Kucuk Z.Y., Bleesing J.J., et al. Long-term follow-up of IPEX syndrome patients after different therapeutic strategies: An international multicenter retrospective study. J Allergy Clin Immunol 2018 Mar; 141 (3): 1036–49.

18. Lo B., Fritz J.M., Su H.C., Uzel G., Jordan M.B., Lenardo M.J. CHAI and LATAIE: new genetic diseases of CTLA-4 checkpoint insufficiency. Blood 2016; 128 (8): 1037–42.

19. Important Safety Information for ORENCIA® (abatacept). Prescribtion. Bristol-Myers Squibb Company, 427US1800504-01-01, Mar/18.

20. Кузьменко Н.Б., Варламова Т.В., Мерсиянова И.В., Райкина Е.В., Бобрынина В.О., Щербина А.Ю. Молекулярно-генетическая диагностика первичных иммунодефицитных состояний. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2016; 15 (1): 10–6.

21. Hurst J.R., Verma N., Lowe D., Baxendale H.E., Jolles S., Kelleher P., еt аl. British Lung Foundation/United Kingdom Primary Immunodeficiency Network Consensus Statement on the Definition, Diagnosis, and Management of Granulomatous-Lymphocytic Inter-stitial Lung Disease in Common Variable Immunodeficiency Disorders. J Allergy Clin Immunol Pract 2017; 5: 938–45.

22. Schussler E., Beasley M.B., Maglione P.J. Lung Disease in Primary Antibody Deficiencies. American Academy of Allergy, Asthma & Immunology 2016 Nov-Dec; 4 (6): 1039–52.

23. Poletti V., Ravaglia C., Tomassetti S., Gurioli C., Casoni G., Asioli S., et al. Lymphoproliferative lung disease. Eur Respir Rev 2013; 22: 427–36.

24. Guinee D.G.Jr. Update on nonneoplastic pulmonary lymphoproliferative disor-ders and related entities. Arch Pathol Lab Med 2010; 134: 691–701.

25. Maglione P.J., Overbey J.R., Cunning-ham-Rundle C. Progression of CVID Interstitial Lung Disease Accompanies Distinct Pulmonary and Laboratory Findings. J Allergy Clin Immunol Pract 2015; 3 (6): 941–50.

26. Jesenak M., Banovcin P., Jesenakova B., Babusikova E. Pulmonary manifestations of primary immunodeficiency disorders in children. Front Pediatr 2014; 2: 77.

27. Дерипапа Е.В., Швец О.А., Абрамов Д.С., Мякова Н.В., Щербина А.Ю. Анализ частоты развития лимфом у детей с первичными иммунодефицитными состояниями. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2016; 15 (1): 61–5.

28. Rao N., Mackinnon A.C., Routes J.M. Granulomatous and Lymphocytic Interstitial Lung Disease (GLILD): A Spectrum of Pulmonary Histo-pathological Lesions in Common Variable Immunodeficiency (CVID) – Histological and Immunohistochemical Analysis of 16 cases. Hum Pathol 2015; 46 (9): 1306–14.

29. Boursiquot J.-N., Gérard L., Malphettes M., Fieschi C., Galicier L., Boutboul D., et al. Granulomatous Disease in CVID: Retrospective Analysis of Clinical Characteristics and Treatment Efficacy in a Cohort of 59 Patients. J Clin Immunol 2013; 33: 84–95.

30. Davies C.W., Juniper M.C., Gray W., Gleeson F.V., Chapel H.M., Davies R.J.O., et al. Lymphoid interstitial pneumonitis associated with common variable hypogammaglobulinaemia treated with cyclosporin A. Thorax 2000; 55: 88–90.

31. Franxman T.J., Howe L.E., Baker J.R.Jr. Infliximab for treatment of granulomatous disease in patients with common variable immunodeficiency. J Clin Immunol 2014; 34: 820–7.

32. Pathria M., Urbine D., Zumberg M.S., Guarderas J. Management of granulomatous lymphocytic interstitial lung disease in a patient with common variable immune deficiency. BMJ Case Rep 2016 Jun; 22.

33. Chase N.M., Verbsky J.W., Hintermeyer M.K., Waukau J.K., Tomita-Mitchell A., Casper J.T., et al. Use of combination chemotherapy for treatment of granulomatous and lymphocytic interstitial lung disease (GLILD) in patients with common variable immunodeficiency (CVID). J Clin Immunol 2013; 33: 30–9.