Preview

Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии

Расширенный поиск

Первые результаты исследования терапии рецидивов высокой группы риска у детей по пилотному протоколу ALL-REZ-2016

https://doi.org/10.24287/1726-1708-2019-18-1-12-21

Полный текст:

Аннотация

За последние десятилетия произошли значительные улучшения в лечении впервые выявленного острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ), но прогноз рецидивов при этом заболевании существенно хуже, смертность гораздо выше. Необходимы новые подходы и опции противорецидивной терапии. По результатам предыдущего исследования - противорецидивного протокола ALL-REZ-2014, включение в терапию препаратов бортезомиб, идарубицин, навельбин, не используемых в лечении первого острого периода, не привело к значимому улучшению показателя стойкой ремиссии, особенно при рецидивах В-ОЛЛ, за счет рефрактерности к химиотерапии, смертности от инфекционных и токсических осложнений. В статье представлены предварительные результаты пилотного протокола ALL-REZ-2016 для лечения рецидивов ОЛЛ высоких групп риска. Данное исследование поддержано Независимым этическим комитетом и утверждено решением Ученого совета НМИЦ ДГОИ. В период с 01.08.2016 по 01.12.2018 в исследование ALL-REZ-2016 были включены 42 пациента НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева Минздрава России в возрасте 1-18 лет с первым рецидивом ОЛЛ без транслокации t(9;22), относящиеся только к высокой группе риска (S3, S4, S5). Пациентам с В-ОЛЛ перед началом исследования проводили аферез CD3+ лимфоцитов. С целью определения эффективности и токсичности клофарабина и флюдарабина пациентов с В-ОЛЛ после циторедуктивной фазы с преднизолоном 60 мг/м2 рандомизировали на блоки с клофарабином или флюдарабином. Следующим этапом терапии для этих пациентов был курс блинатумомаба (28 дней) с еженедельными инфузиями аутолимфоцитов (всего 4 введения). Все пациенты с Т-ОЛЛ получали протокол N (11 дней), затем, учитывая данные о меньшей эффективности неларабина для T3/4 ОЛЛ, пациенты с Т3/4 вариантами получали блоки с клофарабином, а пациенты с Т1/2 вариантами - блоки с неларабином. При достижении ремиссии все пациенты получали аллогенную ТКМ. В исследование были включены 42 пациента (63,8% - мальчики); медиана возраста - 9,9 года (от 2,7 до 16,2 года); преобладали В-иммуноварианты ОЛЛ (61,7%). Для всех иммуновариантов рецидивов ОЛЛ 2-летняя бессобытийная выживаемость (БСВ) составила 47,7% (ДИ +/-8%); при куммулятивном риске повторного рецидива - 27,1% (ДИ +/-7,6%). У пациентов с В-иммунофенотипом БСВ составила 55% (+/-10%); риск рецидивов - 30% (+/-9,9%); при Т-иммуноварианте - 35% (+/-13%) и 21,2% (+/-12%) соответственно. Мы не отмечали выраженной токсичности при использовании блинатумомаба, но на терапии клофорабином/ флюдарабином столкнулись с тяжелыми инфекционными осложнениями на фоне длительной иммуносупрессии и аплазии. Данное исследование продемонстрировало улучшение результатов терапии у пациентов с В-ОЛЛ по сравнению с исследованием ALL-REZ-2104; использование инфузии CD3+ аутолимфоцитов на фоне непрерывной инфузии блинатумомаба показало свою эффективность. Результаты терапии пациентов с Т-иммунофенотипом ОЛЛ остаются неудовлетворительными вследствие рефрактерности к химиотерапии. На сегодняшний день недостаточное количество пациентов, включенных в исследование, не позволяет сделать окончательные выводы.

Об авторах

Ю. Ю. Дьяконова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России
Россия

Дьяконова Юлия Юрьевна - врач-гематолог отделения онкогематологии.

117997, Москва, ГСП-7, ул. Саморы Машела, 1



Н. В. Мякова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России
Россия

Москва



Д. В. Литвинов
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России
Россия

Москва



Л. Н. Шелихова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России
Россия

Москва



М. А. Масчан
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России
Россия

Москва



Ю. Г. Абугова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России
Россия

Москва



В. В. Фоминых
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России
Россия

Москва



Д. А. Евстратов
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России
Россия

Москва



О. И. Быданов
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России; Республиканский научно-практический центр детской онкологии и гематологии
Беларусь

Москва, Минск



Е. Е. Курникова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России
Россия

Москва



А. М. Попов
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России
Россия

Москва



Ю. В. Ольшанская
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России
Россия

Москва



А. И. Карачунский
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России
Россия

Москва



Список литературы

1. Man L.M., Morris A.L., Keng M. New Therapeutic Strategies in Acute Lymphocytic Leukemia. Curr Hematol Malig Rep 2017; 12 (3): 197-206.

2. Henze G., v Stackelberg A., Eckert C. ALL-REZ BFM - the consecutive trials for children with relapsed acute lymphoblastic leukemia. Klin Padiatr 2013; 225 (Suppl 1): S73-8.

3. Gandhi V., Plunkett W., Weller S., Du M., Ayres M., Rodriguez C.O.Jr., et al. Evaluation of the combination of nelarabine and fludarabine in leukemias: clinical response, pharmacokinetics, and pharmacodynamics in leukemia cells. J Clin Oncol 2001 Apr 15; 19 (8): 2142-52.

4. Дьяконова Ю.Ю., Быданов О.И., Мяко-ва Н.В., Абугова Ю.Г, Алейникова О.В., Аракаев О.Р. Результаты противорецидивной терапии острого лимфобластоного дейкоза у детей по пилотному протоколу ALL-REZ-MB-2014. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2017; 16 (3): 7-14.

5. Szczepanek J., Pogorzala M., Konat-kowska B., Juraszewska E., Badow-ska W., Olejnik I., Kuzmicz M. Differential ex vivo activity of bortezomib in newly diagnosed paediatric acute lymphoblastic and myeloblastic leukaemia. Anticancer Res 2010; 30 (6): 2119-24.

6. Messinger Y., Boklan J., Goldberg J., DuBois S.G., Oesterheld J., Abla O., et al. Combination of clofarabine, cyclophosphamide, and etoposide for relapsed or refractory childhood and adolescent acute myeloid leukemia. Pediatr Hematol Oncol 2017 May; 34 (4): 187-98.

7. Hochberg J., Zahler S., Geyer M.B., Chen N., Krajewski J., Harrison L., et al. The safety and efficacy of clofarabine in combination with high-dose cytarabine and total body irradiation myeloablative conditioning and allogeneic stem cell transplantation in children, adolescents, and young adults (CAYA) with poor-risk acute leukemia. Bone Marrow Transplant 2018; 54: 226-35.

8. Kadia T.M., Gandhi V. Nelarabine in the treatment of pediatric and adult patients 17. with T-cell acute lymphoblastic leukemia and lymphoma. Expert Rev Hematol 2017; 10 (1): 1-8.

9. Bader P., Hancock J., Kreyen- 18. berg H., Goulden N.J., Niethammer D., Oakhill A., et al. Minimal residual disease (MRD) status prior to allogeneic stem cell transplantation is a powerful predictor 19. for post-transplant outcome in children with ALL 2002; 16 (9): 1668-72.

10. Thomas X. Novel approaches to pediatric leukemia treatment. Expert Rev. AnticancerTher 2015; 15 (7): 81128.

11. Hoelzer D. Novel antibody-based thera- 20. pies for acute lymphoblastic leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011; 2011: 243-9.

12. Demichelis-Gomez R., Perez-Sama-no D., Bourlon C. Bispecific Antibodies in Hematologic Malignancies: When, to 21. Whom, and How Should Be Best Used? Curr Oncol Rep 2019 Feb 4; 21 (2): 17.

13. Ribera J.M. Efficacy and safety of bispecific T-cell engager blinatumomab and the potential to improve leukemia-free survival in B-cell acute lymphoblastic leukemia. Expert Rev Hematol 2017; 10 (12): 1057-67.

14. 14. Topp M.S., Stelljes M., Zugmaier G., 22. Barnette P., Heffner L.T.Jr., Trippett T., et al. Blinatumomab retreatment after relapse in patients with relapsed/ refractory B-precursor acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 2018 Feb; 32 (2): 562-5.

15. Mustafa O., Abdalla K., AlAzmi A.A., Elimam N., Abrar M.B., Jastaniah W. 23. FLAG/FLAG-IDA regimen for children with relapsed/refractory acute leukemia in the era of targeted novel therapies. J Oncol Pharm Pract 2018 Dec; 5: 1-8. Doi: 10.1177/1078155218817816

16. Дьяконова Ю.Ю., Быданов О.И., Попов А.М., Ольшанская Ю.В., Бойченко Э.Г., Алейникова О.В. Роль налара-бина в лечении Т-клеточной острой лимфобластной лейкимии: обзор литературы и результаты собственных исследований. Терапевтический архив 2018; 7: 38-50.

17. Jing A., Anjali Advani. Current status of antibody therapy in ALL. Br J Haematol 2015 Feb; 168 (4): 471-80. Doi: 10.1111/bjh.13205

18. Benjamin J.E., Stein A. The role of blinatumomab in patients with relapsed/ refractory acute lymphoblastic leukemia. Ther Advan Hematol 2016; 7 (3): 142-56.

19. Kantarjian H., Stein A., Gokbuget N., Fielding A.K., Schuh A.C., Ribera J.M., et al. Blinatumomab versus Chemotherapy for Advanced Acute Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med 2017; 376: 836-47.

20. Folan S.A., Rexwinkle A., Autry J., Bryan J.C. Blinatumomab: Bridging the Gap in Adult Relapsed/Refractory B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia. Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia 2016; 16 (S1): S2-5.

21. Abshire T.C., Pollock B.H., Billett A.L., Bradley P., Buchanan G.R. Weekly polyethylene glycol conjugated L-asparaginase compared with biweekly dosing produces superior induction remission rates in childhood relapsed acute lymphoblastic leukemia: a Pediatric Oncology Group Study. Blood 2000; 96 (5): 1709-15.

22. Schroeder H., Gustafsson G., Saarinen-Pihkala U.M., Glomstein A., et al. Allogeneic bone marrow transplantation in second remission of childhood acute lymphoblastic leukemia: a population-based case control study from the Nordic countries. Bone Marrow Transplantation 1999; 23: 555-60.

23. Ko R.H., Ji L., Barnette P., Bostrom B., Hutchinson R., Raetz E., et al. Outcome of patients treated for relapsed or refractory acute lymphoblastic leukemia: a Therapeutic Advances in Childhood Leukemia Consortium study. J Clin Oncol 2010; 28 (4): 648-54.


Для цитирования:


Дьяконова Ю.Ю., Мякова Н.В., Литвинов Д.В., Шелихова Л.Н., Масчан М.А., Абугова Ю.Г., Фоминых В.В., Евстратов Д.А., Быданов О.И., Курникова Е.Е., Попов А.М., Ольшанская Ю.В., Карачунский А.И. Первые результаты исследования терапии рецидивов высокой группы риска у детей по пилотному протоколу ALL-REZ-2016. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2019;18(1):12-21. https://doi.org/10.24287/1726-1708-2019-18-1-12-21

For citation:


Dyakonova Y.Y., Myakova N.V., Litvinov D.V., Shelikhova L.N., Maschan M.A., Abugova Y.G., Fominykh V.V., Yevstratov D.A., Bydanov O.I., Kurnikova E.E., Popov A.M., Olshanskaya Y.V., Karachunsky А.I. First results of pilot protocol ALl-REZ-2016 for children with high risk groups of relapsed acute lymphoblastic leukemia. Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology. 2019;18(1):12-21. (In Russ.) https://doi.org/10.24287/1726-1708-2019-18-1-12-21

Просмотров: 132


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1726-1708 (Print)
ISSN 2414-9314 (Online)