Preview

Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии

Расширенный поиск

Клинические и электрофизиологические аспекты метотрексатовой энцефалопатии в педиатрической практике

https://doi.org/10.24287/1726-1708-2019-18-1-22-33

Полный текст:

Аннотация

Один из побочных эффектов метотрексата - подострая энцефалопатия, которая характеризуется рядом определенных неврологических симптомов, наличием лейкоэнцефалопатии, по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ), и медленноволновой активностью на электроэнцефалограмме (ЭЭГ). Цель работы - определение клинико-электрофизиологических характеристик метотрексатовой энцефалопатии у детей с различными типами опухолей, а также сопоставление полученных данных с литературными. Данное исследование поддержано Независимым этическим комитетом и утверждено решением Ученого совета НМИЦ ДГОИ. Проведен ретроспективный анализ результатов лечения 31 пациента в взрас-те от 1,5 до 17 лет с подострой метотрексатовой энцефалопатией. У большинства пациентов (n = 26) был диагностирован острый лимфобластный лейкоз. Согласно терапевтическим протоколам пациенты получали внутривенное, интратекальное и интравентрикулярное введение метотрексата. Степень тяжести метотрексатовой энцефалопатии опеределяли по шкале NCI-CTCAE, версия 4.0. ЭЭГ-исследования проводили всем; МРТ - 26 пациентам. Мето-трексатовая энцефалопатия развилась через 2-12 сут (в среднем 5,3 ± 3,2 сут) после введения метотрексата. Энцефалопатия 1-й степени тяжести имела место в 35,5% случаев; 2-й степени -в 19,4%; 3-й и 4-й степеней - в 25,8 и 19,4% случаев соответственно. Повторные симптомы при продолжении терапии развились у 5 пациентов. Наиболее частые неврологические симптомы: патологическая сонливость (50,1%), нарушение сознания (32,3%), когнитивные нарушения (25,8%), эпилептические приступы (19,6%) и атаксия (19,6%). Регресс неврологических симптомов наблюдался у 26 пациентов через 1-10 сут (в среднем 3,3 ± 2,2 сут); у 5 пациентов сохранялся стойкий неврологический дефицит. ЭЭГ-паттерн был представлен диффузной тета-активностью (39%), тета-дельта активностью (42%), дельта-активностью (6,5%), бета-активностью (3,0%), снижением амплитуды альфа-ритма (6,5%) и не был изменен у 1 пациента. По данным МРТ, в 84,6% случаев выявлены признаки лейкоэнцефалопатии. Установлена завсимость между изменениями на ЭЭГ, сроками дебюта и разрешения энцефалопатии. При этом между тяжестью энцефалопатии, ЭЭГ-картиной, способом введения метотрексата, возрастом пациента, клиренсом метотрексата и сопутствующей неврологической патологией связи не отмечено. Полученные нами результаты в целом сходны с зарубежными данными о клинической картине и сроках дебюта метотрексатовой энцефалопатии. У пациентов с метотрексатовой энцефалопатией ЭЭГ не всегда была представлена диффузной медленноволновой активностью тета-диапазона. Для корректной оценки результатов электрофизиологического исследования при метотрекса-товой энцефалопатии пациентам рекомендовано проведение инициального ЭЭГ-исследования. Требуется дальнейшее изучение факторов риска метотрексатовой энцефалопатии.

Об авторах

Е. А. Коршунова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России
Россия

Коршунова Екатерина Алексеевна - кандиждат медицинских наук, врач-невролог консультативного отделения.

117997, Москва, ГСП-7, ул. Саморы Машела, 1



А. Ю. Захарова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России
Россия


Е. А. Тихомирова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России
Россия


С. П. Хомякова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России
Россия


О. Б. Меришавян
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России
Россия


С. Н. Масихина
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России
Россия


И. В. Серкова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России
Россия


Список литературы

1. Bhojwani D., Sabin N.D., Pei D., Yang J.J., Khan R.B., Panetta J.C., et al. Methotrexate-induced neurotoxicity and leukoencephalopathy in childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 2014; 32: 949-59.

2. Lo Nigro L., Di Cataldo A., Schiliro G. Acute neurotoxicity in children with B-lineage acute lymphoblastic leukemia (B-ALL) treated with intermediate risk protocols. Med Pediatr Oncol 2000; 35 (5): 449-55.

3. Mahoney D.H.Jr., Shuster J.J., Nitsch-ke R., Lauer S.J., Steuber C.P., Winick N., et al. Acute neurotoxicity in children with B-percursor acute lymphoid leukaemia: an association with intermediate dose intravenous methotrexate and intrathecal triple therapy - a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 1998; 16: 1712-22.

4. Asato R., Akiyama Y., Ito M., Kubota M., Okumura R., Miki Y., et al. Nuclear magnetic resonance abnormalities of the cerebral white matter in children with acute lymphoblastic leukemia and malignant lymphoma during and after central nervous system prophylactic treatment with intrathecal methotrexate. Cancer 1992; 70 (7): 1997-2004.

5. Kim J.Y., Kim S.T., Nam D.H., Lee J.I., Park K., Kong D.S. Leukoencephalopathy and disseminated necrotizing leuko-encephalopathy following intrathecal methotrexate chemotherapy and radiation therapy for central nerve system lymphoma or leukemia. J Korean Neurosurg Soc 2011; 50 (4): 304-10.

6. Millan N.C., Pastrana A., Guitter M.R., Zubizarreta P.A., Monges M.S., Felice M.S. Acute and sub-acute neurological toxicity in children treated for acute lymphoblastic leukemia. Leuk Res 2018; 65: 86-93.

7. Dufourg M.N., Landman-Parker J., Auclerc M.F., Schmitt C., Perel Y., Michel G., et al. Age and high-dose methotrexate are associated to clinical acute encephalopathy in FRALLE 93 trial for acute lymphoblastic leukemia in children. Leukemia 2007; 21 (2): 238-47.

8. Rubnitz J.E., Relling M.V., Harrison P.L., Sandlund J.T., Ribeiro R.C., Rivera G.K., et al. Transient encephalopathy following high-dose methotrexate treatment in childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 1998;12 (8): 1176-81.

9. Howard S.C., McCormick J., Pui C.H., Buddington R.K., Harvey R.D. Preventing and Managing Toxicities of High-Dose Methotrexate. Oncologist 2016; 21 (12): 1471-82.

10. Troen A.M., Chao W.H., Crivello N.A., D'Anci K.E., Shukitt-Hale B., Smith D.E., et al. Cognitive impairment in folate-deficient rats corresponds to depleted brain phosphatidylcholine and is prevented by dietary methionine without lowering plasma homocysteine. Journal of Nutrition 2008; 138: 2502-9.

11. Weng Q., Wang J., Wang J., Tan B., Wang J., Wang H., et al. Folate Metabolism Regulates Oligodendrocyte Survival and Differentiation by Modulating AMPKa Activity. Sci Rep 2017 May 11; 7 (1): 1705.

12. Mizusawa S., Kondoh Y., Murakami M., Nakamichi H., Sasaki H., Komatsu K., et al. Effect of methotrexate on local cerebral blood flow in conscious rats. Jpn J Pharmacol 1988; 48 (4): 499-501.

13. Haugvicova R., Mares P. Seizures induced by homocysteic acid in immature rats are prevented by group III metabotropic glutamate receptoragonist (R,S)-4-phosphonophenylglycine. Experimental Neurology 2003; 180: 46-54.

14. Bernini J.C., Fort D.W., Griener J.C., Kane B.J., Chappell W.B., Kam-en B.A. Aminophylline for methotrexate-induced neurotoxicity. Lancet 1995; 345 (8949): 544-7.

15. Ayromlou H., Hajipour B., Hossenian M.M., Khodadadi A., Vatankhah A.M. Oxidative effect of methotrexate administration in spinal cord of rabbits. J Pak Med Assoc 2011; 61 (11): 1096-9.

16. Inaba H., Khan R.B., Laningham F.H., Crews K.R., Pui C.H., Daw N.C. Clinical and radiological characteristics of methotrexate-induced acute encephalopathy in pediatric patients with cancer. Ann Oncol 2008; 19 (1): 178-84.

17. Jaffe N., Takaude Y., Anzai T., Robertson R. Transient neurologoc disturbances induced by high-dose Methotrexate treatment. Cancer 1985; 56: 1356-60.

18. Harila M.J., Winqvist S., Lanning M., Bloigu R., Harila-Saari A.H. Progressive neurocognitive impairment in young adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer 2009; 53: 156-61.

19. Kay H.E., Knapton P.J., O'Sullivan J.P., Wells D.G., Harris R.F., Innes E.M., et al. Encephalopathy in Acute Leukaemia Associated with Methotrexate Therapy. Archives of Disease in Childhood 1972; 47: 344.

20. Valle D.A., Kakehasi F.M., Melo R.M., Siqueira C.M., Soares T.F., Rodrigues K.E. Stroke-like encephalopathy following high-dose intravenous methotrexate in an adolescent with osteosarcoma: a case report. Rev Bras Hematol Hemoter 2016; 38 (4): 364-7.

21. Fisher M.J., Khademian Z.P., Simon E.M., Zimmerman R.A., Bilaniuk L.T. Diffusion-Weighted MR Imaging of Early Methotrexate-Related Neurotoxicity in Children. American Journal of Neuroradiology August 2005, 26 (7): 1686-9.

22. Haykin M.E., Gorman M., van Hoff J., Fuibright R.K., Baehring J.M. Diffusion-weighted MRI correlates of subacute methotrexate-related neurotoxicity. Journal of Neuro-Oncology Jan 2006; 76, Issue 2: 153-7.

23. Korinthenberg R., Lutkenhoner B.,Palm D., Ritter J. EEG-slowing after high-dose Methotrexate with citrovorumfac-tor-rescue. A spectralanalytic study. EEG EMG Z Elektroenzephalogr Elektromyogr Verwandte Geb 1982; 13 (1): 22-7.

24. Kiu M.C., Liaw C.C., Yang T.S., Lai G.M., Hsi S.N., Lu C.S. Transient neurological disturbances induced by the chemotherapy of high-dose methotrexate for osteogenic sarcoma. Anticancer Drugs 1994; 5 (4): 480-2.

25. Goldenberg-Stern H., Cohen R., Pollak L., Kivity S., Eidlitz-Markus T., Stark B., et al. The mystery of electroencephalography in acute lymphoblastic leukemia. Seizure 2011; 20 (3): 194-6.

26. Korinthenberg R., Scheuring B., Boos J., Niemeyer C. On the origin of EEG-slowing and encephalopathy during induction treatment of acute lymphoblastic leukemia. Med Pediatr Oncol 2002; 39 (6): 566-72.

27. Sainio K., Rautonen J., Siimes M.A. Value of EEG in childhood acute lymphoblastic leukemia. Neuropediatrics 1989; 20 (2): 82-3.

28. Korinthenberg R., Schneider A., Nieme-yer C. Central nervous system prophylaxis with high-dose methotrexate does not give rise to significant electroen-cephalographic changes in children with acute lymphoblastic leukemia. J Child Neurol 2002; 17 (6): 409-12.

29. Battaglia A., Franzoni E. Medulloblastoma in young children: some EEG aspects. Ital J Neurol Sci 1981; 2 (1): 11-5.


Для цитирования:


Коршунова Е.А., Захарова А.Ю., Тихомирова Е.А., Хомякова С.П., Меришавян О.Б., Масихина С.Н., Серкова И.В. Клинические и электрофизиологические аспекты метотрексатовой энцефалопатии в педиатрической практике. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2019;18(1):22-33. https://doi.org/10.24287/1726-1708-2019-18-1-22-33

For citation:


Korshunova E.A., Zakharova A.Y., Tikhomirova E.A., Khomyakova S.P., Merishavyan O.B., Masikhina S.N., Serkova I.V. Clinical and electrophysiological characteristics of methotrexate encephalopathy in paediatric practice. Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology. 2019;18(1):22-33. (In Russ.) https://doi.org/10.24287/1726-1708-2019-18-1-22-33

Просмотров: 75


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1726-1708 (Print)
ISSN 2414-9314 (Online)