Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток от гаплоидентичного донора с TCR αβ-деплецией у детей с химиорезистентным острым миелобластным лейкозом

Терапия первично-рефрактерных форм острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) и рефрактерных рецидивов по-прежнему сложная, не решенная задача в детской онкогематологии. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) – единственный излечивающий метод терапии химиорезистентных форм. В данной работе представлены результаты алло-ТГСК от гаплоидентичного донора с TCR αβ-деплецией у детей с химиорезистентным ОМЛ. В исследование были включены 36 пациентов с первично-рефрактерным (n = 14) и рефрактерным (n = 22) рецидивами, получившие трансплантацию на базе НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева Минздрава России; медиана наблюдения – 2,2 года. Предтрансплантационный режим терапии включал циторедукции с цитарабином и флударабином с последующим треосульфан-содержащим режимом кондиционирования с добавлением мелфалана либо тиофосфамида. Антитимоцитарный глобулин получили 14 пациентов; тоцилизумаб +/- абатацепт – 12; αβ-T- и CD19-деплеция трансплантата проведена с помощью аппаратов CliniMACS Plus или CliniMACS Prodigy. Посттрансплантационная терапия включала инфузию модифицированных донорских лимфоцитов с применением или без применения гипометилирующих препаратов. У 30 (83%) пациентов клинико-гематологическая ремиссия достигнута на +30-е сут. Кумулятивная вероятность развития острой РТПХ II–IV степени – 25%; хронической РТПХ – 18%; трансплантационная смертность – 6%; прогрессия или рецидив заболевания – 48%. Двухлетняя бессобытийная и общая выживаемость – 46 и 41% соответственно. Восстановление NK-клеток на +30-е сут выше медианы ассоциировано со статистически значимым улучшением выживаемости. Таким образом, алло-ТГСК от гаплоидентичного донора с αβT-деплецией может быть куративной опцией у 45% детей с химиорезистентым ОМЛ и ассоциирована с низкой трансплантационной летальностью и вероятностью развития РТПХ. Данное исследование поддержано Независимым этическим комитетом и утверждено решением Ученого совета НМИЦ ДГОИ.

1. Bunin N.J., Davies S.M., Aplenc R., Camitta B.M., DeSantes K.B., Goyal R.K., et al. Unrelated donor bone marrow transplantation for children with acute myeloid leukemia beyond first remission or refractory to chemotherapy. J Clin Oncol 2008 Sep 10; 26 (26): 4326–32.

2. O'Hare P., Lucchini G., Cummins M., Veys P., Potter M., Lawson S., et al. Allogeneic stem cell transplantation for refractory acute myeloid leukemia in pediatric patients: the UK experience. Bone Marrow Transplant 2017 Jun; 52 (6): 825–31.

3. Balashov D., Shcherbina A., Maschan M., Trakhtman P., Skvortsova Y., Shelikhova L., et al. Single-Center Experience of Unrelated and Haploidentical Stem Cell Transplantation with TCRalphabeta and CD19 Depletion in Children with Primary Immunodeficiency Syndromes. Biol Blood Marrow Transplant 2015 Nov; 21 (11): 1955–62.

4. Maschan M., Shelikhova L., Ilushina M., Kurnikova E., Boyakova E., Balashov D., et al. TCR-alpha/beta and CD19 depletion and treosulfan-based conditioning regimen in unrelated and haploidentical transplantation in children with acute myeloid leukemia. Bone Marrow Transplant 2016 May; 51 (5): 668–74.

5. Bertaina A., Merli P., Rutella S., Pagliara D., Bernardo M.E., Masetti R., et al. HLAhaploidentical stem cell transplantation after removal of alphabeta+ T and B cells in children with nonmalignant disorders. Blood 2014 Jul 31; 124 (5): 822–6.

6. Locatelli F., Merli P., Pagliara D., Li Pira G., Falco M., Pende D., et al. Outcome of children with acute leukemia given HLA-haploidentical HSCT after alphabeta T-cell and B-cell depletion. Blood 2017 Aug 3; 130 (5): 677–85.

7. Lang P., Feuchtinger T., Teltschik H.M., Schwinger W., Schlegel P., Pfeiffer M., et al. Improved immune recovery after transplantation of TCRalphabeta/CD19- depleted allografts from haploidentical donors in pediatric patients. Bone Marrow Transplant 2015 Jun; 50 (Suppl 2): S6–10.

8. Jacoby E., Varda-Bloom N., Goldstein G., Hutt D., Churi C., Vernitsky H., et al. Comparison of two cytoreductive regimens for alphabeta-T-cell-depleted haploidentical HSCT in pediatric malignancies: Improved engraftment and outcome with TBI-based regimen. Pediatr Blood Cancer 2018 Feb; 65 (2).

9. Schmid C., Schleuning M., Hentrich M., Markl G.E., Gerbitz A., Tischer J., et al. High antileukemic efficacy of an intermediate intensity conditioning regimen for allogeneic stem cell transplantation in patients with high-risk acute myeloid leukemia in first complete remission. Bone Marrow Transplant 2008 Apr; 41 (8): 721–7.

10. Creutzig U., van den Heuvel-Eibrink M.M., Gibson B., Dworzak M.N., Adachi S., de Bont E., et al. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in children and adolescents: recommendations from an international expert panel. Blood 2012 Oct 18; 120 (16): 3187–205.

11. Kaspers G.J., Zimmermann M., Reinhardt D., Gibson B.E., Tamminga R.Y., Aleinikova O., et al. Improved outcome in pediatric relapsed acute myeloid leukemia: results of a randomized trial on liposomal daunorubicin by the International BFM Study Group. J Clin Oncol 2013 Feb 10; 31 (5): 599–607.

12. Przepiorka D., Weisdorf D., Martin P., Klingemann H.G., Beatty P., Hows J., et al. 1994 Consensus Conference on Acute GVHD Grading. Bone marrow transplantation 1995 Jun; 15 (6): 825–8.

13. Maschan M., Blagov S., Shelikhova L., Shekhovtsova Z., Balashov D., Starichkova J., et al. Low-dose donor memory T-cell infusion after TCR alpha/beta depleted unrelated and haploidentical transplantation: results of a pilot trial. Bone Marrow Transplant 2018 Mar; 53 (3): 264–73.

14. Bertaina A., Zorzoli A., Petretto A., Barbarito G., Inglese E., Merli P., et al. Zoledronic acid boosts gammadelta T-cell activity in children receiving alphabeta(+) T and CD19(+) cell-depleted grafts from an HLA-haplo-identical donor. Oncoimmunology 2017; 6 (2): e1216291.

15. Nemecek E.R., Gooley T.A., Woolfrey A.E., Carpenter P.A., Matthews D.C., Sanders J.E. Outcome of allogeneic bone marrow transplantation for children with advanced acute myeloid leukemia. Bone Marrow Transplant 2004 Nov; 34 (9): 799–806.

16. Ruggeri L., Capanni M., Urbani E., Perruccio K., Shlomchik W.D., Tosti A., et al. Effectiveness of donor natural killer cell alloreactivity in mismatched hematopoietic transplants. Science 2002 Mar 15; 295 (5562): 2097–100.

17. Handgretinger R. New approaches to graft engineering for haploidentical bone marrow transplantation. Semin Oncol 2012 Dec; 39 (6): 664–73.

18. Handgretinger R., Schilbach K. The potential role of gammadelta T cells after allogeneic HCT for leukemia. Blood 2018 Mar 8; 131 (10): 1063–72.

19. Handgretinger R., Lang P., Andre M.C. Exploitation of natural killer cells for the treatment of acute leukemia. Blood 2016 Jun 30; 127 (26): 3341–9.

20. Chaleff S., Otto M., Barfield R.C., Leimig T., Iyengar R., Martin J., et al. A large-scale method for the selective depletion of alphabeta T-lymphocytes from PBSC for allogeneic transplantation. Cytotherapy 2007; 9 (8): 746–54.

21. Romee R., Rosario M., Berrien- Elliott M.M., Wagner J.A., Jewell B.A., Schappe T., et al. Cytokine-induced memory-like natural killer cells exhibit enhanced responses against myeloid leukemia. Sci Transl Med 2016 Sep 21; 8 (357): 357ra123.

22. Romee R., Cooley S., Berrien- Elliott M.M., Westervelt P., Verneris M.R., Wagner J.E., et al. First-in-human phase 1 clinical study of the IL-15 superagonist complex ALT-803 to treat relapse after transplantation. Blood 2018 Jun 7; 131 (23): 2515–27.

23. Kennedy G.A., Varelias A., Vuckovic S., Le Texier L., Gartlan K.H., Zhang P., et al. Addition of interleukin-6 inhibition with tocilizumab to standard graft-versushost disease prophylaxis after allogeneic stem-cell transplantation: a phase 1/2 trial. Lancet Oncol 2014 Dec; 15 (13): 1451–9.

24. Koura D.T., Horan J.T., Langston A.A., Qayed M., Mehta A., Khoury H.J., et al. In vivo T-cell costimulation blockade with abatacept for acute graft-versus-host disease prevention: a first-in-disease trial. Biol Blood Marrow Transplant 2013 Nov; 19 (11): 1638–49.