Опыт проведения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при аутосомно-рецессивном остеопетрозе у детей

Генерализованный остеопетроз (ГО) – редкое наследственное заболевание, характеризующееся нарушением формирования костей скелета, костномозгового кроветворения, неврологическим дефицитом и слепотой. Основной метод терапии – аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК). Цель работы: анализ опыта выполнения алло-ТГСК пациентам с аутосомно-рецессивной формой ГО в отделении трансплантации костного мозга РДКБ, оценка качества используемого протокола кондиционирования, его переносимости и эффективности. В период с 2010 по 2018 год в отделении ТКМ РДКБ проведена алло-ТГСК 7 пациентам с аутосомнорецессивной формой ГО. Медиана возраста пациентов на момент ТГСК – 5,5 года (1–11 лет). Перед трансплантацией у 5 пациентов использовали миелоаблативный режим кондиционирования – треосульфан, флударабин, мельфалан; у одного пациента – треосульфан, флударабин, тиофосфамид; у одного – треосульфан с флюдарабином. При неродственных алло-ТГСК в кондиционирование был добавлен антитимоцитарный иммуноглобулин (АТГ). Источники гемопоэтических стволовых клеток: неродственный донор HLA-10/10 совместимый костный мозг (n = 4), периферические стволовые клетки крови (ПСКК) (n = 1), HLA 8/10 и 9/10 пуповинная кровь 2 образца (n = 1), родственный донор HLA-10/10 совместимый ПСКК (n = 1). Профилактика реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ): циклоспорин А/такролимус + метотрексат/микофенолата мофетил. Лейкоцитарное восстановление зафиксировано у 6 из 7 пациентов в период с +13 по +22-й день (медиана +17-й день). У реципиента пуповинной крови, получившего один миелоаблативный препарат, зафиксирована быстрая аутореконституция гемопоэза. Ранние пост- трансплантационные осложнения: орофарингеальный мукозит до 2-й степени – у 6 пациентов; нейтропенический энтероколит до 2-й степени – у 4; до 3-й степени – у 3; сепсис – у 3 пациентов. Проявления РТПХ отмечены у 2 пациентов: кожная форма 1-й и 2-й степеней, интестинальная форма 4-й степени. Был один летальный исход у пациента с нейродегенеративной формой остео- петроза на фоне нарастания гидроцефально-гипертензионного синдрома, сопровождающегося отеком головного мозга с вклинением его в большое затылочное отверстие. Этому пациенту про- вели вентрикулярное шунтирование на +25-й день после алло-ТГСК. У 5 успешно трансплантированных пациентов наблюдали гипофункцию трансплантата в течение 5–6 мес. после алло-ТГСК, далее происходила редукция экстрамедуллярного гемопоэза и стабилизация функции трансплантата. Через 2–5 мес. после трансплантации был отмечен период гиперкальциемии, купированный введением бифосфонатов. После алло-ТГСК состояние зрения пациентов не менялось. Начиная с 4–6-го мес. после трансплантации у 5 успешно трансплантированных пациентов про- исходил рост осевого скелета, уменьшалась выраженность деформации черепа на фоне отсутствия новых очагов компрессии черепных нервов. Дальнейшее психоречевое развитие пациентов соответствовало возрасту. Алло-ТГСК – эффективный метод системного лечения ГО. Поскольку поражение ЦНС после алло-ТГСК не корригируется, пациентам с тяжелой дисфукцией ЦНС проведение трансплантации не показано. Использование миелоаблативного режима кондиционирования с двумя алкилирующими препаратами обеспечивает аллогенную реконституцию гемопоэза. В посттрансплантационном периоде необходимо предупреждать развитие гиперкальциемии. Ранняя диагностика позволит управлять лечением пациентов с ГО: своевременно определять показания и выполнять алло-ТГСК, обеспечивать реабилитацию и предупреждать наступление тяжелой инвалидизации. Данное исследование поддержано Независимым этическим комитетом Российской детской клинической больницы.

1. Askmyr M.K., Fasth A., Richter J. Towards a better understanding and new therapeutics of osteopetrosis. Br J Haematol 2008 Mar; 140: 597–609.

2. Boyce B.F., Yao Z., Xing L. Osteoclasts have multiple roles in bone in addition to bone resorption. Crit Rev Eukaryot Gene Expr 2009; 19: 171–80.

3. Natsheh J., Drozdinsky G., Simanovsky N., Lamdan R., Erlich O., Gorelik N., et al. Improved Outcomes of Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Patients With Infantile Malignant Osteopetrosis Using Fludarabine-Based Conditioning. Pediatr Blood Cancer 2016 Mar; 63: 535–40.

4. Orchard P.J., Fasth A.L., Le Rademacher J., He W., Boelens J.J., Horwitz E.M., et al. Hematopoietic stem cell transplantation for infantile osteopetrosis. Blood 2015 Jul 9; 126: 270–6.

5. Stark Z., Savarirayan R. Osteopetrosis. Orphanet J Rare Dis 2009 Feb 20; 4: 5.

6. Sobacchi C., Villa A., Schulz A., Kornak U. CLCN7-Related Osteopetrosis. In: GeneReviews((R)), M.P. Adam, H.H. Ardi-nger, R.A. Pagon, S.E. Wallace, L.J.H. Bean, K. Stephens., et al. Eds., ed Seattle (WA), 2016.

7. Chiesa R., Ruggeri A., Paviglianiti A., Zecca M., Gonzalez-Vicent M., Bordon V., et al. Outcomes after Unrelated Umbilical Cord Blood Transplantation for Children with Osteopetrosis. Biol Blood Marrow Transplant 2016 Nov; 22: 1997–2002.

8. Steward C.G. Hematopoietic stem cell transplantation for osteopetrosis. Pediatr Clin North Am 2010 Feb; 57: 171–80.

9. Overholt K.M., Rose M.J., Joshi S., Herman G.E., Bajwa R., Abu-Arja R., et al. Hematopoietic cell transplantation for a child with OSTM1 osteopetrosis. Blood Adv 2017 Jan 10; 1: 279–81.

10. Sobacchi C., Frattini A., Orchard P., Porras O., Tezcan I., Andolina M., et al. The mutational spectrum of human malignant autosomal recessive osteopetrosis. Hum Mol Genet 2001 Aug 15; 10: 1767–73.

11. George A., Zand D.J., Hufnagel R.B., Sharma R., Sergeev Y.V., Legare J.M., et al. Biallelic Mutations in MITF Cause Coloboma, Osteopetrosis, Micro-phthalmia, Macrocephaly, Albinism, and Deafness. Am J Hum Genet 2016 Dec 1; 99: 1388–94.

12. Stattin E.L., Henning P., Klar J., McDermott E., Stecksen-Blicks C., Sandstrom P.E., et al. SNX10 gene mutation leading to osteopetrosis with dysfunctional osteoclasts. Sci Rep 2017 Jun 7; 7: 3012.

13. Laway B.A., Mubarik I. Renal Tubular Acidosis, Osteopetrosis, and Cerebral Calcification: A Rare Syndrome Caused by Carbonic Anhydrase II Deficiency. Indian J Nephrol 2017 Jul-Aug; 27: 330–1.

14. Schulz A. Osteopetrosis – Consensus Guide-lines of the ESID and the EBMT Working Party Inborn Errors [online]; https://esid.org/layout/set/print/ Working-Parties/Inborn-Errors- Working-Party-IEWP/Resources/ UPDATE-on-the-study-Genotypephenotype- correlation-and-resultingtreatment- decisions-in-Osteopetrosis, 2011.

15. McMahon C., Will A., Hu P., Shah G.N., Sly W.S., Smith O.P. Bone marrow transplantation corrects osteopetrosis in the carbonic anhydrase II deficiency syndrome. Blood 2001 Apr; 97:1947–50.

16. Bliznetz E.A., Tverskaya S.M., Zinchenko R.A., Abrukova A.V., Savaskina E.N., Nikulin M.V., et al. Genetic analysis of autosomal recessive osteopetrosis in Chuvashiya: the unique splice site mutation in TCIRG1 gene spread by the founder effect. Eur J Hum Genet 2009 May; 17: 664–72.

17. Cao W.H., Wei W.B., Yu G., Li L., Wu Q. Complex Heterozygous Mutation in the T-cell Immune Regulator 1 Gene Associated with Severe Ocular Characteristics of Osteopetrosis in an Infant. Chin Med J (Engl) 2018 Feb 5; 131: 354–6.

18. Olgac A., Tumer L., Boyunaga O., Kizilkaya M., Hasanoglu A. Diagnostic dilemma: osteopetrosis with superimposed rickets causing neonatal hypocalcemia. J Trop Pediatr 2015 Apr; 61: 146–50.

19. Barvencik F., Kurth I., Koehne T., Stauber T., Zustin J., Tsiakas K., et al. CLCN7 and TCIRG1 mutations differentially affect bone matrix mineralization in osteopetrotic individuals. J Bone Miner Res 2014 Apr; 29: 982–91.

20. Ballet J.J., Griscelli C., Coutris C., Milhaud G., Maroteaux P. Bone-marrow transplantation in osteopetrosis. Lancet 1977 Nov 26; 2: 1137.

21. Coccia P.F., Krivit W., Cervenka J., Clawson C., Kersey J.H., Kim T.H., et al. Successful Bone-Marrow Transplantation for Infantile Malignant Osteopetrosis. New England Journal of Medicine 1980; 302: 701–8.

22. Shadur B., Zaidman I., NaserEddin A., Lokshin E., Hussein F., Oron H.C., et al. Successful hematopoietic stem cell transplantation for osteopetrosis using reduced intensity conditioning. Pediatr Blood Cancer 2018 Feb 22. 23. Kasper D., Planells-Cases R.J., Fuhrmann C., Scheel O., Zeitz O., Ruether K., et al. Loss of the chloride channel ClC-7 leads to lysosomal storage disease and neurodegeneration. EMBO J 2005 Mar 9; 24: 1079–91.

23. Bahr T.L., Lund T., Sando N.M., Orchard P.J., Miller W.P. Haploidentical transplantation with post-transplant cyclophosphamide following reducedintensity conditioning for osteopetrosis: outcomes in three children. Bone Marrow Transplant 2016 Nov; 51: 1546–8.

24. Moshous F.T.D., Castelle M., Elkaim E.M.-L., Fremond A.M., Cavazzana M., Schulz A., et al. Excellent donor engraftment after T-cell replete haploidentical bone marrow transplantation in Malignant Infantile Osteopetrosis – a preliminary single center experience. In EBMT, Valencia, Spain, 2016, p. S261.

25. Shroff R., Beringer O., Rao K., Hofbauer L.C., Schulz A. Denosumab for post-transplantation hypercalcemia in osteopetrosis. N Engl J Med 2012 Nov 1; 367: 1766–7.

26. Kuroyanagi Y., Kawasaki H., Noda Y., Ohmachi T., Sekiya S., Yoshimura K., et al. A fatal case of infantile malignant osteopetrosis complicated by pulmonary arterial hypertension after hematopoietic stem cell transplantation. Tohoku J Exp Med 2014 Dec: 234: 309–12.