Применение концентрата протеина С у детей с приобретенным его дефицитом

В мировой практике накоплен опыт применения концентрата протеина С, но сведения о применении данного препарата у больных, страдающих от онкогематологических заболеваний, у больных с первичными иммунодефицитами весьма ограничены. Цель исследования: изучение эффективности применения концентрата протеина С у педиатрических пациентов онкологического, гематологического, иммунологического профилей с приобретенной недостаточностью данного фактора. Проанализированы данные историй болезни 12 пациентов, находившихся на стационарном лечении в НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева в период с 01.01.2012 по 31.12.2018 и получавших терапию концентратом протеина С. В зависимости от наличия или отсутствия тромбозов пациенты были разделены на две группы – в каждой по 6 пациентов. В обеих группах изучали эффективность лечения при однократной и суточной дозах введенного препарата в зависимости от количества введений в сутки, длительности терапии, определяли процент активности протеина С. Медиана разовой дозы концентрата была ниже в группе пациентов с тромбозами – 20 МЕ/кг; у пациентов без тромбозов – 71,4 МЕ/кг (р < 0,0001), при этом разницы в эффективности лечения не было (p = 0,45). При сравнении введенной дозы препарата у детей с неразрешившимся и разрешившимся тромбозами выявлено, что медиана разовой дозы у пациентов с неэффективным лечением была ниже по сравнению с теми, у кого терапия была эффективна, – 8,78 и 71,4 МЕ/кг соответственно (р < 0,0001). Медиана суточной дозы также была ниже в группе с неэффективным лечением – 20 и 71,4 МЕ/кг соответственно (р < 0,005). Применение концентрата протеина С у детей с приобретенным его дефицитом с целью антитромботической профилактики может быть потенциально эффективным, особенно если у пациента на момент введения уже есть тромбоз. Эффективность такой профилактики может зависеть от дозы вводимого концентрата. Для определения адекватной дозы и режима введения препарата у детей требуется проведение проспективных исследований. Данное исследование поддержано Независимым этическим комитетом и утверждено решением Ученого совета НМИЦ ДГОИ.

1. Silvetti S., Crivellari M., Muchetti M., Taddeo D., Franco A., Landoni G., Zangrillo A. Administration of protein C concentrates in patients without congenital deficit: A systematic review of the literature. Signa Vitae 2013; 8: 15–9.

2. Manco-Johnson M.J., Bomgaars L., Palascak J., Shapiro A., Geil J., Fritsch S., et al. Efficacy and safety of protein C concentrate to treat purpura fulminans and thromboembolic events in severe congenital protein C deficiency. Thromb Haemost 2016; 116: 58–68.

3. Knoebl P.N. Severe congenital protein C deficiency: The use of protein C concentrates (human) as replacement therapy for life-threatening bloodclotting complications. Biol Targets Ther 2008; 2: 285–96.

4. Ettingshausen C.E., Veldmann A., Beeg T., Schneider W., Jager G., Kreuz W. Replacement therapy with protein C concentrate in infants and adolescents with meningococcal sepsis and purpura fulminans. Semin Thromb Hemost 1999; 25: 537–41.

5. Perillo T., Muggeo P., Arcamone G., De Leonardis F., Santoro N. Non activated protein C supplementation in septic pediatric hematological patients. Pediatr Rep 2016; 8: 30–3.

6. Landoni G., Monti G., Facchini A., Cama F., Bignami E., Cabrini L., et al. Human protein C concentrate in pediatric septic patients. Signa Vitae 2010; 5: 13–9.

7. de Kort E.H.M., Vrancken S.L.A.G., van Heijst A.F.J., Binkhorst M., Cuppen M.P.J.M., Brons P.P.T. Long-term Subcutaneous Protein C Replacement in Neonatal Severe Protein C Deficiency. Pediatrics 2011; 127: e1338–e1342.

8. Veldman A., Fischer D., Wong F.Y., Kreuz W., Sasse M., Eberspächer B., et al. Human protein C concentrate in the treatment of purpura fulminans: A retrospective analysis of safety and outcome in 94 pediatric patients. Critical Care 2010; 14: R156.

9. Инструкция по медицинскому при- менению препарата Сепротин, 2017. http://grls.rosminzdrav.ru/InstrImg/0001417361/ЛС-002446-130617%5B2017%5D_1.pdf

10. Faioni B.E.M., Krachmalnicoff A., Bearman S., Federici A.B., Decarli A., Gianni A.M., et al. Naturally occurring anticoagulants and bone marrow transplantation: plasma protein C predicts the development of venocclusive disease of the liver. Blood 1993; 81: 3458–62.

11. De A.K., Pal S., Das S., Bhattacharya T. Protein C deficiency. Indian J Hematol Blood 2014; Transfus 30: 142–4.

12. Mesters R.M., Helterbrand J., Yan S.B., Utterback B.G., Chao Y.B., Fernandez J.A., et al. Prognostic value of protein C concentrations in neutropenic patients at high risk of severe septic complications. Crit Care Med 2000; 28: 2209–16.

13. Marlar R.A., Kleiss A.J., Griffin J.H. Mechanism of action of human activated protein C, a thrombin-dependent anticoagulant enzyme. Blood 1982; 59: 1067–72.

14. Andrew M., Paes B., Johnston M. Development of the hemostatic system in the neonate and young infant. J Pediatr Hematol Oncol 1990; 12: 95–104.

15. Haire W.D., Ruby E.I., Gordon B.G., Patil K.D., Stephens L.C., Kotulak G.D., et al. Multiple organ dysfunction syndrome in bone marrow trans-plantation. JAMA 1995; 274: 1289–95.

16. Tullius B.P., Athale U., van Ommen C.H., Chan A.K.C., Palumbo J.S., Balagtas J.M.S. The identification of atrisk patients and prevention of venous thromboembolism in pediatric cancer: guidance from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost 2018; 16: 175–80.

17. Athale U., Siciliano S., Thabane L., Pai N., Cox S., Lathia A., et al. Epidemiology and clinical risk factors predisposing to thromboembolism in children with cancer. Pediatr Blood Cancer 2008; 51: 792–7.

18. Bordbar M., Karimi M., Shakibazad N. Thrombosis in pediatric malignancy. Blood Coagul Fibrinolysis 2018; 29: 596–601.

19. Müller F.M., Ehrenthal W., Hafner G., Schranz D. Purpura fulminans in severe congenital protein C deficiency: Monitoring of treatment with protein C concentrate. Eur J Pediatr 1996; 155: 20–5.

20. Pollack M.M., Holubkov R., Funai T., Dean J.M., Berger J.T., Wessel D.L. The Pediatric Risk of Mortality Score: Update 2015. Pediatr Crit Care Med 2016; 17: 2–9.

21. Shah A., Matthew D.J. Glasgow Meningococcal Septicemia Prognostic Score in meningococcal septicemia. Crit Care Med 1992; 20: 1495–6.

22. Dreyfus M., Masterson M., David M., Rivard G., Müller .F-M., Kreuz W. Replacement Therapy with a Monoclonal Antibody Purified Protein C Concentrate in Newborns with Severe Congenital Protein C Deficiency. Semin Thromb Hemost 1995; 21: 371–81.

23. Abbott L.S., Deevska M., Fernandez C.V., Dix D., Price V.E., Wang H. The impact of prophylactic fresh-frozen plasma and cryoprecipitate on the incidence of central nervous system thrombosis and hemorrhage in children with acute lymphoblastic leukemia receiving asparaginase. Blood 2009; 114: 5146–51.