Клинические и молекулярно-генетические характеристики медуллобластом группы WNT

Медуллобластомы (МБ) группы WNT составляют всего 10% общего числа медуллобластом и характеризуются благоприятным прогнозом у пациентов в возрасте младше 16 лет. Учитывая агрессивные схемы лечения медуллобластом, редукция интенсивности терапии для прогностически благоприятных опухолей представляется оправданной. Цель исследования: анализ клинических и молекулярно-генетических характеристик у пациентов с медуллобластомой группы WNТ. Данное исследование поддержано Независимым этическим комитетом и утверждено решением Ученого совета НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева Минздрава России. В исследование включено 20 пациентов с медуллобластомой группы WNT. Для определения молекулярно-генетической группы проведена оценка экспрессии генов методом Nanostring и иммуногистохимический анализ. Кроме того, поиск мутаций в генах CTNNB1 и TP53 был выполнен методом секвенирования по Сенгеру и таргетного высокопроизводительного секвенирования. Средний возраст пациентов на момент постановки диагноза – 10 лет. У большинства пациентов (у 18 из 20) выявлена классическая МБ. Метастатическое распространение опухоли на момент постановки диагноза выявлено только у одного пациента, наличие остаточной опухоли по данным постоперационной МРТ – у двоих. Соматические мутации в гене CTNNB1 выявлены у 17 пациентов; соматические мутации в гене TP53 – у двоих. Все пациенты, включенные в исследование, живы без признаков прогрессии заболевания, кроме одного, который погиб от рецидива. Пациенты с МБ группы WNT имеют хороший прогноз, несмотря на наличие неблагоприятных факторов (M+R+ стадия, мутация в гене TP53). Снижение интенсивности терапии показано в данной группе пациентов при надежном определении молекулярно-генетической группы WNT МБ.

1. Ramaswamy V., Remke M., Adamski J., Bartels U., Tabori U., Wang X., et al. Medulloblastoma subgroup-specific outcomes in irradiated children: Who are the true high-risk patients? Neuro-oncol 2016; 18: 291–7.

2. Ramaswamy V., Remke M., Bouffet E., Bailey S., Clifford S.C., Doz F., et al. Risk stratification of childhood medulloblastoma in the molecular era: The current consensus. Acta Neuropathol 2016; 131: 821–31.

3. Kool M., Korshunov A., Remke M., Jones D.T., Schlanstein M., Northcott P.A., et al. Molecular subgroups of medulloblastoma: An international meta-analysis of transcriptome, genetic aberrations, and clinical data of WNT, SHH, group 3, and group 4 medulloblastomas. Acta Neuropathol 2012; 123: 473–84.

4. Друй А., Ясько Л., Коновалов Д., Эктова А., Валиахметова Э., Ольшанская Ю.В. и др. Определение молеку-лярно-генетических подгрупп медуллобластомы на основании анализа уровня экспрессии генов. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2017; 16 (4): 85–9.

5. Clifford S.C., Lannering B., Schwalbe E.C., Hicks D., O'Toole K., Nicholson S.L., et al. Biomarker-driven stratification of disease-risk in nonmetastatic medulloblastoma: Results from the multicenter HIT-SIOP-PNET4 clinical trial. Oncotarget 2015; 6: 38827–39.

6. Pietsch T., Schmidt R., Remke M., Korshunov A., Hovestadt V., Jones D.T., et al. Prognostic significance of clinical, histopathological, and molecular characteristics of medulloblastomas in the prospective HIT2000 multicenter clinical trial cohort. Acta Neuropathol 2014; 128: 137–49.

7. .Northcott P.A., Jones D.T., Kool M., Robinson G.W., Gilbertson R.J., Cho Y.J., et al. Medulloblastomics: The end of the beginning. Nat Rev Cancer 2012; 12: 818–34.

8. Hamilton S.R., Liu B., Parsons R.E., Papadopoulos N., Jen J., Powell S.M., et al. The molecular basis of Turcot’s syndrome. N Engl J Med 1995; 332: 839–47.

9. Waszak S.M., Northcott P.A., Buchhalter I., Robinson G.W., Sutter C., Groebner S. Spectrum and prevalence of genetic predisposition in medulloblastoma: a retrospective genetic study and prospective validation in a clinical trial cohort. Lancet Oncol 2018 Jun; 19 (6): 785–98.

10. Zhukova N., Ramaswamy V., Remke M., Pfaff E., Shih D.J., Martin D.C., et al. Subgroup-specific prognostic implications of TP53 mutation in medulloblastoma. J Clin Oncol 2013; 31 (23): 2927–35.

11. Ramaswamy V., Remke M., Bouffet E., Faria C.C., Perreault S., Cho Y.J., et al. Recurrence patterns across medulloblastoma subgroups: an integrated clinical and molecular analysis. Lancet Oncol 2013 Nov;14 (12): 1200–7. DOI: 10.1016/S1470-2045(13)70449-2. Epub 2013 Oct 17.

12. Sabel M., Fleischack G., Tippelt S., Gustafsson G., Doz F., Kortmann R. Relapse patterns and outcome after relapse in standart risk medulloblastoma: a report from the HIT SIOP. J Neurooncol 2016; 129 (3): 514–24.

13. von Bueren A.O., Kortmann R.D., von Hoff K., Friedrich C., Mynarek M., Müller K. Treatment of Children and Adolescents With Metastatic Medulloblastoma and Prognostic Relevance of Clinical and Biologic Parameters. J Clin Oncol 2016 Dec; 34 (34): 4151–60.

14. Manolagas SC. WNT signaling and osteoposis. Maturitas 2014; 78 (3): 233–7.

15. Von Hoff K., Hinkes B., Gerber N.U., Deinlein F., Mittler U., Urban C., et al. Long-term outcome and clinical prognostic factors in children with medulloblastoma treated in the prospective randomized multicenter trial HIT91. Eur J Cancer 2009; 1209–17.