Интенсификация индукционной терапии у пациентов с нейробластомой группы высокого риска с плохим ответом на индукционную терапию: опыт НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева

Нейробластома (НБ) группы высокого риска, несмотря на мультимодальный подход к терапии (химиотерапия, хирургическое лечение, лучевая терапия, аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток и др.), характеризуется неудовлетворительными результатами лечения и низкими показателями долгосрочной выживаемости. Один из прогностических факторов в данной когорте пациентов – ответ на индукционную терапию. В статье представлен опыт интенсификации индукционной терапии у 12 пациентов с НБ группы высокого риска с плохим ответом на индукционную терапию (смешанный ответ и стабилизация), получавших лечение в НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева Минздрава России, а также оценки ее влияния на прогноз заболевания. Данное исследование поддержано Независимым этическим комитетом и утверждено решением Ученого совета НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева Минздрава России. Пациенты получали дополнительно два курса химиотерапии с включением ингибитора топоизомеразы I типа – топотекана. Данный режим интенсификации терапии продемонстрировал, что его применение выполнимо; ни в одном случае не было отмечено летального исхода, обусловленного токсичностью терапии. Основной профиль токсичности 3–4 степени – гематологическая. Улучшение ответа было достигнуто у 5 (41,6%) больных. Однако отдаленные результаты терапии оставались неудовлетворительными: 3-летняя бессобытийная выживаемость составила 16,7% (95% ДИ 0,0–37,8); 3-летняя общая выживаемость – 50,0% (95% ДИ 21,7–78,3). Таким образом, интенсификация терапии у пациентов с НБ группы высокого риска и плохим ответом на стандартную индукционную терапию не улучшила результаты лечения.

1. Goodman M.T., Gurney J.G., Smith M.A., Olsham A.F. Sympathetic nervous system tumors. In: Ries LAG, Smith MA, Gurney JG, et al, eds. Сancer incidence and survival among children and adolescents: United States SEER Program 1975–1995. Bethesda, Md: National Cancer Institute, 1999; 65–72.

2. Tolbert V.P., Matthay K.K. Neuroblastoma: clinical and biological approach to risk stratification and treatment. Cell Tissue Res 2018; 372 (2): 195–209.

3. Maris J.M., Hogarty M.D., Bagatell R., Cohn S.L. Neuroblastoma Lancet 2007; 369: 2106–20.

4. Wilson L.M., Draper G.J. Neuroblastoma, its natural history and prognosis: a study of 487 cases. Br Med J 1974; 3 (5926): 301–7.

5. Cotterill S.J., Pearson A.D., Pritchard J., Foot A.B., Roald B., Kohler J.A., Imeson J. Clinical prognostic factors in 1277 patients with neuroblastoma: results of The European Neuroblastoma Study Group 'Survey' 1982-1992. Eur J Cancer 2000; 36 (7): 901–8.

6. Morgenstern D., London W.B., Stephens D., Volchenboum S., Simon T., Nakagawara А., et al. Prognostic A. significance of pattern and burden of metastatic disease in patients with stage 4 neuroblastoma: a study from the International Neuroblastoma Risk Group database. Eur J Cancer 2016; 65: 1–10.

7. Morgenstern D.A., Pötschger U., Moreno L., Papadakis V., Owens C., Ash S., et al. Risk stratification of high-risk metastatic neuroblastoma: a report from the HR-NBL-1/SIOPEN study. Pediatr Blood Cancer 2018; 27: e27363.

8. Viprey V.F., Gregory W.M., Corrias M.V., Tchirkov A., Swerts K., Vicha A., et al. Neuroblastoma mRNAs predict outcome in children with stage 4 neuroblastoma: a European HR-NBL1/SIOPEN study. J Clin Oncol 2014; 32: 1074–83.

9. Yanik G.A., Parisi M.T., Shulkin B.L., Naranjo A., Kreissman S.G., London W.B., et al. Semiquantitative mIBG scoring as a prognostic indicator in patients with stage 4 neuroblastoma: a report from the Children's Oncology Group. J Nucl Med 2013; 54: 541–8.

10. Schmidt M., Simon T., Hero B., Schicha H., Berthold F. The prognostic impact of functional imaging with (123)I-mIBG in patients with stage 4 neuroblastoma > 1 year of age on a high-risk treatment protocol: results of the German Neuroblastoma Trial NB97. Eur J Cancer 2008; 44 (11): 1552–8.

11. Berthold F., Spix C., Kaatsch P., Lampert F. Incidence, Survival, and Treatment of Localized and Metastatic Neuroblastoma in Germany 1979–2015. Paediatr Drugs 2017; 19 (6): 577–9.

12. Ladenstein R., Philip T., Lasset C., Hartmann O., Garaventa A., Pinkerton R., et al. Multivariate analysis of risk factors in stage 4 neuroblastoma patients over the age of one year treated with megatherapy and stem-cell transplantation: a report from the European Bone Marrow Transplantation Solid Tumor Registry. J Clin Oncol 1998; 16 (3): 953–65.

13. Cai J., Pan C., Tang Y., Chen J., Zhou M., Li B., et al. Multivariate analysis of risk factors for patients with stage 4 neuroblastoma who were older than 18 months at diagnosis: a report from a single institute in Shanghai, China. J Cancer Res Clin Oncol 2017; 143 (7): 1327–33.

14. Amoroso L., Erminio G., Makin G., Pearson A.D.J, Brock P., Valteau-Couanet D., et al. Topotecan-Vincristine-Doxorubicin in Stage 4 High-Risk Neuroblastoma Patients Failing to Achieve a Complete Metastatic Response to Rapid COJEC: A SIOPEN Study. Cancer Res Treat 2018; 50 (1): 148–55.

15. Brodeur G.M., Pritchard J., Berthold F., Carlsen N.L., Castel V., Castelberry R.P., et al. Revisions of the international criteria for neuroblastoma diagnosis, staging, and response to treatment. J Clin Oncol 1993; 11 (8): 1466–77.

16. Ликарь Ю.Н., Шаманская Т.В. «Вопрос – ответ: мнение эксперта». Какие особые правила подготовки пациентов к сцинтиграфии с метайод-бензилгуанидином существуют на сегодня? Что важно помнить? Российский журнал детской гематологии и онкологии 2015; №1; 25–6.

17. https://eanm.org/publications/guidelines/gl_paed_mibg.pdf. Access 01.10.2019

18. Кайлаш, Киреева Е.Д., Вдовина И.С., Шаманская Т.В., Качанов Д.Ю., Варфоломеева С.Р., Ликарь Ю.Н. Показания для сцинтиграфии костей скелета с 99mTc-фосфатными комплексами после сцинтиграфии с 123I-метайодбензилгуанидином у пациентов с нейробластомой. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2018; 17 (4): 27–34.

19. Matthay K.K., Shulkin B., Ladenstein R., Michon J., Giammarile F., Lewington V., et al. Criteria for evaluation of disease extent by (123)I-metaiodobenzylguanidine scans in neuroblastoma: a report for the International Neuroblastoma Risk Group (INRG) Task Force. Br J Cancer 2010; 102 (9): 1319–26.

20. Shimada H., Umehara S., Monobe Y., Hachitanda Y., Nakagawa A., Goto S., et al. International neuroblastoma patho-logy classification for prognostic evaluation of patients with peripheral neuroblastic tumors: a report from the Children’s Cancer Group. Cancer 2001; 92 (9): 2451–61.

21. NB2004 Trial Protocol for Risk Adapted Treatment of Children with Neuroblastoma. Berthold F (principal investigator) //http://www.kinderkrebsinfo.de/dlja_specialistov/protokoly_gpoh/pohkinderkrebsinfotherapiestudien/nb2004/ index_rus.html [cited 2016 March 15].

22. Yanik G.A., Villablanca J.G., Maris J.M., Weiss B., Groshen S., Marachelian A., et al. 131I-metaiodobenzylguanidine with intensive chemotherapy and autologous stem cell transplantation for high-risk neuroblastoma. A new approaches to neuroblastoma therapy (NANT) phase II study. Biol Blood Marrow Transplant 2015; 21 (4): 673–81.

23. Simon T., Längler A., Harnischmacher U., Frühwald M.C., Jorch N., Claviez A., et al. Topotecan, cyclophosphamide, and etoposide (TCE) in the treatment of high-risk neuroblastoma. Results of a phase-II trial. J Cancer Res Clin Oncol 2007; 133 (9): 653–61.

24. https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/docs/CTCAE_v5_Quick_Reference_8.5x11.pdf. Access 01.10.2019.

25. Park J.R., Eggert A., Caron H. Neuroblastoma: biology, prognosis, and treatment. Hematol Oncol Clin North Am 2010; 24 (1): 65–86.

26. Shusterman S., George R.E. Neuroblastoma. In Book: Oncology of Infancy and Childhood. Orkin S.H., Fisher D.E., Look A.T. (eds). Saunders, 2009. P. 509–40.

27. Cheung N.K., Heller G. Chemotherapy dose intensity correlates strongly with response, median survival, and median progression-free survival in metastatic neuroblastoma. J Clin Oncol 1991; 9 (6): 1050–8.

28. Kushner B.H., Kramer K., LaQuaglia M.P., Modak S., Yataghene K., Cheung N.K. Reduction from seven to five cycles of intensive induction chemotherapy in children with high-risk neuroblastoma. J Clin Oncol 2004; 22 (24): 4888–92.

29. Pearson A.D., Pinkerton C.R., Lewis I.J., Imeson J., Ellershaw C., Machin D. European Neuroblastoma Study Group; Children's Cancer and Leukaemia Group (CCLG formerly United Kingdom Children's Cancer Study Group). High-dose rapid and standard induction chemotherapy for patients aged over 1 year with stage 4 neuroblastoma: a randomised trial. Lancet Oncol 2008; 9 (3): 247–56.

30. Ladenstein R., Valteau-Couanet D., Brock P., Yaniv I., Castel V., Laureys G., et al. Randomized Trial of prophylactic granulocyte colony-stimulating factor during rapid COJEC induction in pediatric patients with high-risk neuroblastoma: the European HR-NBL1/SIOPEN study. J Clin Oncol 2010; 28 (21): 3516–24.

31. Park J.R., Scott J.R., Stewart C.F., London W.B., Naranjo A., Santana V.M., et al. Pilot induction regimen incorporating pharmacokinetically guided topotecan for treatment of newly diagnosed high-risk neuroblastoma: a Children's Oncology Group study. J Clin Oncol 2011; 29 (33): 4351–7.

32. Matthay K.K., Reynolds C.P., Seeger R.C., Shimada H., Adkins E.S., Haas-Kogan D., et al. Long-term results for children with high-risk neuroblastoma treated on a randomized trial of myeloablative therapy followed by 13-cis-retinoic acid: a children's oncology group study. J Clin Oncol 2009; 27 (7): 1007–13.

33. Zage P., Kletzel M., Murray K., Marcus R., Castleberry R., Zhang Y., et al. Outcomes of the POG 9340/9341/9342 trials for children with high-risk neuroblastoma: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 2008; 51 (6): 747–53.

34. Moreno L., Vaidya S.J., Pinkerton C.R., Lewis I.J., Imeson J., Machin D., et al. Long-term follow-up of children with high-risk neuroblastoma: the ENSG5 trial experience. Pediatr Blood Cancer 2013; 60 (7): 1135–40.

35. Garaventa A., Poetschger U., ValteauCouanet D., Castel V., Elliott M., Ash S., et al. The Randomised Induction for High-Risk Neuroblastoma Comparing COJEC and the N5-MSKCC Regimen: Early Results from the HR-NBL1.5/SIOPEN Trial; Proceedings of the Advances in Neuroblastoma Research Association (ANARA); San Francisco, CA, USA. 9–12 May 2018.

36. Качанов Д.Ю. Результаты риск-адаптированной терапии нейробластомы у детей/Автореф. дисс. д-ра мед. наук. Федерльный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии. – М., 2017.

37. Garaventa A., Luksch R., Biasotti S., Severi G., Pizzitola M.R., Viscardi E., et al. A phase II study of topotecan with vincristine and doxorubicin in children with recurrent/refractory neuroblastoma. Cancer 2003; 98 (11): 2488–94.

38. Amoroso L., Haupt R., Garaventa A., Ponzoni M. Investigational drugs in phase II clinical trials for the treatment of neuroblastoma. Expert Opin Investig Drugs 2017; 26 (11): 1281–93.

39. Rowinsky E.K., Verweij J. Review of phase I clinical studies with topotecan. Semin Oncol 1997; 24 (6 Suppl 20): S20-3–S20-10.

40. Santana V.M., Furman W.L., Billups C.A., Hoffer F., Davidoff A.M., Houghton P.J., Stewart C.F. Improved response in high-risk neuroblastoma with protracted topotecan administration using a pharmacokinetically guided dosing approach. J Clin Oncol 2005; 23 (18): 4039–47.