Современные методы разработки новых лекарственных средств, влияющих на систему гемостаза

Система свертывания крови играет важную роль в норме и патологии. Несмотря на то что в этой системе уже 30 лет не открывали новых молекул, за это время произошел переворот в представлениях о том, как она работает и какие из ферментов должны стать оптимальными мишенями для терапии. В то же время появились новые методы разработки лекарств, в первую очередь компьютерный докинг, которые идеально подходят для создания ингибиторов именно ферментов свертывания крови. В данном обзоре предпринята попытка соотнести линии развития новых представлений о механизмах свертывания, новых методов поиска лекарств и их сочетания, благодаря которому появляется все больше потенциально интересных молекул, способных в скором времени изменить возможности антикоагулянтной терапии. Кратко рассмотрены методы молекулярного моделирования, прежде всего докинг, которые все более широко применяются на начальной стадии разработки новых лекарственных препаратов, роль докинга на начальной стадии разработки новых ингибиторов, а также детально обсуждается структура активных центров факторов Xa и XIa, определяющая их взаимодействие с ингибиторами.

1. Berman H.M., Westbrook J., Feng Z., Gilliland G., Bhat T.N., Weissig H., et al. The Protein Data Bank. Nucleic Acids Res 2000; 28: 235–42.

2. Садовничий В.А., Сулимов В.Б. Суперкомпьютерные технологии в медицине. Суперкомпьютерные технологии в науке, образовании и промышленности. Москва: Издательство Московского университета, 2009; 1: 16–23.

3. Gupta M., Sharma R., Kumar A. Docking techniques in pharmacology: How much promising? Comput Biol Chem 2018; 76: 210–17.

4. Сулимов В.Б., Сулимов А.В. Докинг: молекулярное моделирование для разработки лекарств. – М.: ООО "Интелл", 2017.

5. Сулимов А.В., Кутов Д.К., Каткова Е.В., Кондакова О.А., Сулимов В.Б. Поиск подходов к улучшению точности расчетов энергии связывания белок-лиганд с помощью докинга. Известия Академии наук. Серия химическая. 2017: 1913–24.

6. Chen Y.C. Beware of docking! Trends Pharmacol Sci. 2015;36: 78–95.

7. Yuriev E., Holien J., Ramsland P.A. Improvements, trends, and new ideas in molecular docking: 2012–2013 in review. J. Mol. Recognit. 2015;28: 581–604.

8. Pagadala N.S., Syed K., Tuszynski J. Software for molecular docking: a review. Biophys Rev 2017; 9: 91–102.

9. Sulimov V.B., Kutov D.C., Sulimov A.V. Advances in Docking. Curr Med Chem 2019; 26: 1–25.

10. Романов А.Н., Кондакова О.А., Григорьев Ф.В., Сулимов А.В., Лущекина С.В., Мартынов Я.Б., et al. Компьютерная разработка лекарств: программа докинга SOL. Вычислительные методы и программирование, 2008; 9: 64–84.

11. Оферкин И.В., Сулимов А.В., Кондакова О.А., Сулимов В.Б. Реализация поддержки параллельных вычислений в программах докинга SOLGRID и SOL. Вычислительные методы и программирование, 2011; 12: 9–23.

12. Sulimov A.V., Kutov D.C., Oferkin I.V., Katkova E.V., Sulimov V.B. Application of the docking program SOL for CSAR benchmark. J Chem Inf Model 2013; 53: 1946–56.

13. Forli S., Huey R., Pique M.E., Sanner M., Goodsell D.S., Olson A.J. Computational protein-ligand docking and virtual drug screening with the AutoDock suite. Nat Protoc 2016; 11: 905–19.

14. Morris G.M., Huey R., Lindstrom W., Sanner M.F., Belew R.K., Goodsell D.S., et al. AutoDock4 and AutoDockTools4: Automated docking with selective receptor flexibility. J Comput Chem 2009; 30: 2785–91.

15. Huey R., Morris G.M., Olson A.J., Goodsell D.S. A semiempirical free energy force field with charge-based desolvation. J Comput 2007: 28 (6): 1145–52.

16. Osterberg F., Morris G.M., Sanner M.F., Olson A.J., Goodsell D.S. Automated docking to multiple target structures: incorporation of protein mobility and structural water heterogeneity in AutoDock. Proteins 2002; 46: 34–40.

17. Morris G.M., Goodsell D.S., Halliday R.S., Huey R., Hart W.E., Belew R.K., et al. Automated docking using a Lamarckian genetic algorithm and an empirical binding free energy function Journal of Computational Chemistry Volume 19, Issue 14. J Comput Chem 1998; 19: 1639–62.

18. Trott O., Olson A.J. AutoDock Vina: improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization, and multithreading. J Comput Chem 2010; 31: 455–61.

19. Neves M.A., Totrov M., Abagyan R. Docking and scoring with ICM: the benchmarking results and strategies for improvement. J Comput Aided Mol Des 2012; 26: 675–86.

20. Totrov M., Abagyan R. Flexible proteinligand docking by global energy optimization in internal coordinates. Proteins 1997; 29: 215–20.

21. Abagyan R., Totrov M., Kuznetsov D. ICM - а new method for protein modeling and design: Applications to docking and structure prediction from the distorted native conformation. J Comput Chem 1994; 15: 488–506.

22. Allen W.J., Balius T.E., Mukherjee S., Brozell S.R., Moustakas D.T., Lang P.T., et al. DOCK 6: Impact of new features and current docking performance. J Comput Chem 2015; 36: 1132–56.

23. Brozell S.R., Mukherjee S., Balius T.E., Roe D.R., Case D.A., Rizzo R.C. Evaluation of DOCK 6 as a pose generation and database enrichment tool. J Comput Aided Mol Des 2012; 26: 749–73.

24. Moustakas D.T., Scott C.H.P., Kuntz I.D. A practical guide to DOCK5. In: Alvarez J., Shoichet B.K., eds. Virtual Screen. Drug Discov. Taylor & Francis Group, LLC 2005: 303–26.

25. Liebeschuetz J.W., Cole J.C., Korb O. Pose prediction and virtual screening performance of GOLD scoring functions in a standardized test. J Comput Aided Mol Des 2012; 26: 737–48.

26. Cole J.C., Nissink J.W.M., Taylor R. Protein-ligand docking and virtual screening with GOLD. In: Alvarez J., Shoichet B.K. eds. Virtual Screen. Drug Discov. Taylor & Francis Group, LLC 2005: 379–415.

27. Friesner R.A., Murphy R.B., Repasky M.P., Frye L.L., Greenwood J.R., Halgren T.A., et al. Extra precision glide: docking and scoring incorporating a model of hydrophobic enclosure for protein-ligand complexes. J Med Chem 2006; 49: 6177–96.

28. Friesner R.A., Banks J.L., Murphy R.B., Halgren T.A., Klicic J.J., Mainz D.T., et al. Glide: a new approach for rapid, accurate docking and scoring. 1. Method and assessment of docking accuracy. J Med Chem 2004; 47: 1739–49.

29. Halgren T.A., Murphy R.B., Friesner R.A., Beard H.S., Frye L.L., Pollard W.T., et al. Glide: A New Approach for Rapid, Accurate Docking and Scoring. 2. Enrichment Factors in Database Screening. J Med Chem 2004; 47: 1750–9.

30. Arnautova Y.A., Abagyan R.A., Totrov M. Development of a new physics-based internal coordinate mechanics force field and its application to protein loop modeling. Proteins 2011; 79: 477–98.

31. Halgren T.A. Merck molecular force field. J Comput Chem 1996; 17: 490–641.

32. Arnautova Y.A., Jagielska A., Scheraga H.A. A new force field (ECEPP-05) for peptides, proteins, and organic molecules. J Phys Chem B 2006; 110: 5025–44.

33. Wang J., Wolf R.M., Caldwell J.W., Kollman P.A., Case D.A. Development and testing of a general amber force field Journal of Computational Chemistry Volume 25, Issue 9. J Comput Chem 2004; 25: 1157–74.

34. Jorgensen W.L., Maxwell D.S., Tirado-Rives J. Development and Testing of the OPLS All-Atom Force Field on Conformational Energetics and Properties of Organic Liquids. J Am Chem Soc 1996; 118: 11225–36.

35. Harder E., Damm W., Maple J., Wu C., Reboul M., Xiang J.Y., et al. OPLS3: A Force Field Providing Broad Coverage of Drug-like Small Molecules and Proteins. J Chem Theory Comput 2016; 12: 281–96.

36. Grigoriev F.V., Golovacheva A.Y., Romanov A.N., Kondakova O.A., Sulimov A.V., Smolov M.A., et al. Stability of HIV-1 integrase–ligand complexes: the role of coordinating bonds. Struct Chem 2012; 23: 185–95.

37. Nikitina E., Sulimov V., Grigoriev F., Kondakova O., Luschekina S. Mixed implicit/explicit solvation models in quantum mechanical calculations of binding enthalpy for protein-ligand complexes International Journal of Quantum Chemistry Volume 106, Issue 8. Int J Quantum Chem 2006; 106: 1943–63.

38. Sinauridze E.I., Romanov A.N., Gribkova I.V., Kondakova O.A., Surov S.S., Gorbatenko A.S., et al. New synthetic thrombin inhibitors: molecular design and experimental verification. PLoS One 2011; 6: e19969.

39. Sulimov V.B., Gribkova I.V., Kochugaeva M.P., Katkova E.V, Sulimov A.V., Kutov D.C., et al. Application of Molecular Modeling to Development of New Factor Xa Inhibitors. Biomed Res Int 2015; 2015: 120802.

40. Медведева С.М., Потапов А.Ю., Грибкова И.В., Каткова Е.В., Сулимов В.Б., Шихалиев Х.С. Синтез, докинг и антикоагулянтная активность новых ингибиторов фактора ХА в ряду производных пирроло[3, 2, 1-IJ]хинолин-1,2-диона. Химико-фармацевтический журнал 2017; 51: 97–101.

41. Kutov D.C., Katkova E.V., Kondakova O.A., Sulimov A.V., Sulimov V.B. Influence of the method of hydrogen atoms incorporation into the target protein on the protein-ligand binding energy. Bull. South Ural State Univ. Ser. Math. Model. Program Comput Softw 2017; 10: 94–107.

42. Каткова Е.В. Исследования влияния параметров генетического алгоритма на эффективность докинга с помощью программы SOL. Вычислительные методы и программирование 2012; 13: 536–50.

43. Abagyan R., Totrov M. Biased probability Monte Carlo conformational searches and electrostatic calculations for peptides and proteins. J Mol Biol 1994; 235: 983–1002.

44. Metropolis N., Rosenbluth A.W., Rosenbluth M.N., Teller A.H., Teller E. Equation of State Calculations by Fast Computing Machines. J Chem Phys 1953; 21: 1087–92.

45. Желтков Д.А., Оферкин И.В., Каткова Е.В., Сулимов А.В., Сулимов В.Б., Тыртышников Е.Е. TTDock: метод докинга на основе тензорных поездов. Вычислительные методы и программирование 2013; 14: 279–91.

46. Perola E., Walters W.P., Charifson P.S. A detailed comparison of current docking and scoring methods on systems of pharmaceutical relevance. Proteins 2004; 56: 235–49.

47. Spitzer R., Jain A.N. Surflex-Dock: Docking benchmarks and real-world application. J Comput Aided Mol Des 2012; 26: 687–99.

48. Oferkin I.V., Katkova E.V., Sulimov A.V., Kutov D.C., Sobolev S.I., Voevodin V.V., et al. Evaluation of Docking Target Functions by the Comprehensive Investigation of Protein-Ligand Energy Minima. Adv Bioinforma 2015; 2015: 126858.

49. Sulimov A.V., Kutov D.C., Sulimov V.B. Parallel Supercomputer Docking Program of the New Generation: Finding Low Energy Minima Spectrum. In: Voevodin V, Sobolev S eds. 4th Russ. Supercomput. Days, RuSCDays. Moscow, Russia: Springer International Publishing 2018; 965: 314–30.

50. Kutov D.C., Sulimov A.V., Sulimov V.B. Supercomputer Docking: Investigation of Low Energy Minima of Protein-Ligand Complexes. Supercomput Front Innov 2018; 5: 134–7.

51. Oferkin I.V., Zheltkov D.A., Tyrtyshnikov E.E., Sulimov A.V., Kutov D.C., Sulimov V.B. Evaluation of the docking algorithm based on Tensor Train global optimization. Bull. South Ural State Univ. Ser. Math. Model. Program Comput Softw 2015; 8: 83–99.

52. Sulimov A.V., Zheltkov D.A., Oferkin I.V., Kutov D.C., Katkova E.V., Tyrtyshnikov E.E., et al. Evaluation of the novel algorithm of flexible ligand docking with moveable target-protein atoms. Comput Struct Biotechnol J 2017; 15: 275–85.

53. Sulimov A.V., Zheltkov D.A., Oferkin I.V., Kutov D.C., Katkova E.V., Tyrtyshnikov E.E., et al. Tensor Train Global Optimization: Application to Docking in the Configuration Space with a Large Number of Dimensions. In: Voevodin V, Sobolev S eds. Supercomput. Third Russ. Supercomput. Days, RuSCDays 2017, Moscow, Russ. Sept. 25–26, 2017, Revis. Sel. Pap. Cham: Springer International Publishing 2017: 151–67.

54. Sulimov A.V., Kutov D.C., Katkova E.V., Sulimov V.B. Combined Docking with Classical Force Field and Quantum Chemical Semiempirical Method PM7. Adv Bioinforma 2017; 2017: 7167691.

55. Sulimov A.V, Kutov D.C., Katkova E.V., Ilin I.S., Sulimov V.B. New generation of docking programs: Supercomputer validation of force fields and quantum-chemical methods for docking. J Mol Graph Model 2017; 78: 139–47.

56. Stewart J.J. Optimization of parameters for semiempirical methods VI: more modifications to the NDDO approximations and re-optimization of parameters. J Mol Model 2013; 19: 1–32.

57. Klamt A., Schuurmann G. COSMO: a new approach to dielectric screening in solvents with explicit expressions for the screening energy and its gradient. J Chem Soc Perkin Trans 2 1993; 799–805.

58. Brown S., Shirts M., Mobley D. Freeenergy calculations in structure-based drug design. In: Kenneth M. Merz Charles H. Reynolds DR ed. Drug Des. Struct. Ligand-Based Approaches. Cambridge University Press 2010: 61–86.

59. Klimovich P.V., Shirts M.R., Mobley D.L. Guidelines for the analysis of free energy calculations. J Comput Aided Mol Des 2015; 29: 397–411.

60. Sulimov V.B., Kutov D.C., Sulimov A.V. Advances in Docking. Curr Med Chem 2019; 26: 1–25.

61. Patel N.R., Patel D.V., Murumkar P.R., Yadav M.R. Contemporary developments in the discovery of selective factor Xa inhibitors: A review. Eur J Med Chem 2016; 121: 671–98.

62. Кабанкин А.С., Синауридзе Е.И., Липец Е.Н., Атауллаханов Ф.И. Компьютерный дизайн низкомолекулярных ингибиторов факторов системы свертывания крови. Биохимия 2019; 84: 191–211.

63. Bauer K.A., Hawkins D.W., Peters P.C., Petitou M., Herbert J.-M., van Boeckel C.A.A., et al. Fondaparinux, a synthetic pentasaccharide: the first in a new class of antithrombotic agents – the selective factor Xa inhibitors. Cardiovasc Drug Rev 2002; 20: 37–52.

64. Padmanabhan K., Padmanabhan K.P., Tulinsky A., Park C.H., Bode W., Huber R., et al. Structure of Human Des(1–45) Factor Xa at 2•2 Å Resolution. J Mol Biol 1993; 232: 947–66.

65. Жабин С.Н., Сулимов В.Б. Визуализация и редактирование молекул: программа MolRed. Научная визуализация 2009; 1: 108–14.

66. Жабин С.Н., Сулимов В.Б. Реализация интерактивности в молекулярном редакторе MOLRED. Научная визуализация 2010; 2: 59–81.

67. Sulimov A.V., Kutov D.C., Oferkin I.V., Katkova E.V., Sulimov V.B. Application of the docking program SOL for CSAR benchmark. J Chem Inf Model 2013; 53: 1946–56.

68. Hanwell M.D., Curtis D.E., Lonie D.C., Vandermeersch T., Zurek E., Hutchison G.R., et al. Avogadro: an advanced semantic chemical editor, visualization, and analysis platform. J Cheminform 2012; 4: 14.

69. Böhm M., Stürzebecher J., Klebe G. No Title. J Med Chem 1999; 42: 458–77.

70. Quan M.L., Pinto D.J.P., Smallheer J.M., Ewing W.R., Rossi K.A., Luettgen J.M., et al. Factor XIa Inhibitors as New Anticoagulants. J Med Chem 2018; 61: 7425–47.

71. Pinto D.J.P., Orwat M.J., Smith L.M., Quan M.L., Lam P.Y.S., Rossi K.A., et al. Discovery of a Parenteral Small Molecule Coagulation Factor XIa Inhibitor Clinical Candidate (BMS-962212). J Med Chem 2017; 60: 9703–23.

72. Sulimov A.V., Kutov D.C., Katkova E.V., Sulimov V.B. Combined Docking with Classical Force Field and Quantum Chemical Semiempirical Method PM7. Adv Bioinforma 2017; 2017: 7167691.

73. Sulimov A.V., Kutov D.C., Katkova E.V., Ilin I.S., Sulimov V.B. New generation of docking programs: Supercomputer validation of force fields and quantum-chemical methods for docking. J Mol Graph Model 2017; 78: 139–47.

74. Sulimov A.V., Zheltkov D.A., Oferkin I.V., Kutov D.C., Katkova E.V., Tyrtyshni-

75. kov E.E., et al. Evaluation of the novel algorithm of flexible ligand docking with moveable target-protein atoms. Comput Struct Biotechnol J 2017; 15: 275–85.