Влияние режима приема дексаметазона на выявление нормальных B-клеточных предшественников в костном мозге у детей с острым лимфобластным лейкозом на момент окончания индукционной терапии

Мониторинг минимальной остаточной болезни (МОБ) методом проточной цитометрии на момент окончания индукционной терапии – один из основных способов оценки прогноза при лечении острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ). При лейкозах из В-клеточных предшественников (ВП–ОЛЛ) определение МОБ данным методом бывает затруднено из-за схожести иммунофенотипа лейкемических и нормальных клеток. Деинтенсификация индукционной терапии может приводить к более частому появлению в костном мозге нормальных ВП, что существенно усложняет мониторинг МОБ. Целью исследования была оценка частоты появления в костном мозге нормальных ВП на 36-й день терапии по протоколу ОЛЛ-МБ 2015 в зависимости от режима приема глюкокортикоидов (ГК). Исследование одобрено Независимым этическим комитетом и утверждено решением Ученого совета НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева Минздрава России. В исследование были включены 220 пациентов с ВП–ОЛЛ, рандомизированных на две группы в зависимости от типа индукционной терапии: постоянный прием дексаметазона (n = 139) и перерыв в приеме дексаметазона между 15-м и 22-м днями лечения (n = 81). На 36-й день терапии проводили определение МОБ в пунктате костного мозга методом проточной цитометрии с подсчетом процента лейкемических клеток и нормальных ВП. Для схемы индукции с интермиттирующим приемом дексаметазона на 36-й день терапии установлен более высокий процент ВП(+)-образцов по сравнению со схемой с непрерывным приемом ГК (43,2 и 27,3% соответственно; p = 0,016). При сравнении процентного содержания ВП в ВП(+)-образцах в случае применения схемы лечения с интермиттирующим приемом дексаметазона равновероятно выявляли ВП на разных стадиях созревания; при непрерывном приеме ГК чаще обнаруживали только наиболее ранние ВП с процентным содержанием менее 0,01%. Снижение интенсивности лечения ОЛЛ приводит к заметному увеличению доли нормальных ВП в костном мозге уже на момент окончания индукционной терапии. Большее количество ВП(+)-образцов костного мозга усложняет выявление МОБ в связи со схожестью иммунофенотипа ВП и лейкемических клеток.

острый лимфобластный лейкоз, минимальная остаточная болезнь, дексаметазон, индукционная терапия

1. Румянцев А.Г. Эволюция лечения острого лимфобластного лейкоза у детей.Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского 2011; 95 (4): 11–22.

2. Panzer-Grümayer E.R., Schneider M., Panzer S., Fasching K., Gadner H. Rapid molecular response during early induction chemotherapy predicts a good outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 2000; 95 (3): 790–4.

3. Heasman S.J., Giles K.M., Ward C., Rossi A.G., Haslett C., Dransfield I. Glucocorticoid-mediated regulation of granulocyte apoptosis and macrophage phagocytosis of apoptotic cells: implications for the resolution of inflammation. The Journal of endocrinology 2003; 178 (1): 29–36.

4. Borowitz M.J., Devidas M., Bowman W.P., Carroll W.L., Chen I.M., Harvey R., et al. Prognostic Significance of Minimal Residual Disease (MRD) in Childhood B-Precursor ALL and Its Relation to Other Risk Factors. A Children’s Oncology Group (COG) Study. Blood 2006; 108 (11): 219.

5. Campana D. Determination of minimal residual disease in leukaemia patients. British journal of haematology 2003; 121 (6): 823–38.

6. Kotrova M., Muzikova K., Mejstrikova E., Novakova M., Bakardjieva-Mihaylova V., Fiser K., et al. The predictive strength of next-generation sequencing MRD detection for relapse compared with current methods in childhood ALL. Blood 2015; 126 (8): 1045–7.

7. Moppett J., Burke G.A.A., Steward C.G., Oakhill A., Goulden, N.J. The clinical relevance of detection of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukaemia. Journal of clinical pathology 2003; 56 (4): 249–53.

8. Dworzak M.N., Fröschl G., Printz D., Mann G., Pötschger U., Mühlegger N., et al. Prognostic significance and modalities of flow cytometric minimal residual disease detection in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 2002; 99 (6): 1952–8.

9. Van Lochem E.G., Wiegers Y.M., Van Den Beemd R., Hählen K., Van Dongen J.J.M., Hooijkaas H. Regeneration pattern of precursor-B-cells in bone marrow of acute lymphoblastic leukemia patients depends on the type of preceding chemotherapy. Leukemia 2000; 14 (4): 688–95.

10. Попов А.М., Белевцев М.В., Боякова Е.В., Вержбицкая Т.Ю., Мовчан Л.В., Фадеева М.С., и др. Стандартизация определения минимальной остаточной болезни методом проточной цитометрии у детей с В-линейным острым лимфобластным лейкозом. Опыт работы российско-белорусской кооперативной группы. Онкогематология 2016; 11 (4): 64–73.

11. Попов А.М., Вержбицкая Т.Ю., Фечина Л.Г., Шестопалов А.В., Плясунова С.А. Острые лейкозы: различия иммунофенотипа бластных клеток и их неопухолевых аналогов в костном мозге. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика 2016; 9 (3): 302–13.

12. Попов А.М., Вержбицкая Т.Ю., Цаур Г.А., Шориков Е В., Цвиренко С.В., Савельев Л.И. и др. Ограниченная возможность применения упрощенного подхода для определения минимальной остаточной болезни методом проточной цитометрии у детей с острым лимфобластным лейкозом из B-линейных предшественников. Клиническая лабораторная диагностика 2011; 3: 25–9.

13. Van Wering E.R., Van der Linden‐ Schrever B.E., Szczepański T., Willemse M.J., Baars E.A., Van Wijngaarde‐ Schmitz H.M., et al. Regenerating normal B‐cell precursors during and after treatment of acute lymphoblastic leukaemia: implications for monitoring of minimal residual disease. British journal of haematology 2000; 110 (1): 139–46.

14. Dworzak M.N., Fritsch G., Fleischer C., Printz D., Fröschl G., Buchinger P., et al. Multiparameter phenotype mapping of normal and post-chemotherapy B lymphopoiesis in pediatric bone marrow. Leukemia 1997; 11 (8): 1266–73.

15. Gaipa G., Basso G., Maglia O., Leoni V., Faini A., Cazzaniga G., et al. Drug-induced immunophenotypic modulation in childhood ALL: implications for minimal residual disease detection. Leukemia 2005; 19 (1): 49–56.

16. Lucio P., Parreira A., Van den Beemd M.W.M., Van Lochem E.G., Van Wering E.R., Baars E., et al. Flow cytometric analysis of normal B cell differentiation: a frame of reference for the detection of minimal residual disease in precursor-B-ALL. Leukemia 1999; 13 (3): 419–27.