Preview

Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии

Расширенный поиск

Влияние различных доз бусульфана в режимах кондиционирования на исход алло-ТГСК у детей с острым миелобластным лейкозом

Аннотация

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) является потенциально излечивающей терапией для детей, страдающих острым миелобластным лейкозом (ОМЛ). Выбор оптимального режима кондиционирования (РК) в соответствии с критерием эффективность – токсичность особенно актуально для детей и подростков. Бусульфан – основа РК при алло-ТГСК, однако сравнение миелоаблативных режимов кондиционирования (MAК) и со сниженной интенсивностью (РИК) в нескольких исследованиях продемонстрировало противоречивые результаты по частоте рецидивов и токсичности. В связи с этим, актуально исследование различных доз бусульфана (Бу) на результаты алло-ТГСК.

Цель: оценить влияние различных доз Бу на общую выживаемость (ОВ), безрецидивную выживаемость (БРВ), частоту токсических осложнений 3-4 ст. и острой реакции «трансплантат против хозяина» (оРТПХ) 3-4 ст.тяж., раннюю трансплантационную летальность (ТЛ) и частоту первичного неприживления трансплантата (ПНТ) у детей и подростков с ОМЛ.

Методы:

В исследование включено 110 пациентов с  ОМЛ, медиана возраста 9 лет  (1-19 лет), алло-ТГСК с кондиционированием на основе Бу (перорально и в/в) в НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой с 2002 по 2018 год. Пациенты были разделены на 3 группы: Бу1 - получавшие Бу в дозе 8-10 мг / кг, n = 34 (31%), Бу2 - 12 мг/кг, n = 35 (32%), Бу3 -  > 12 мг/кг, n = 41 (37%). В Бу1 Бу сочетался с флударабином (Флу) у 31 ребенка (91%) и циклофосфаном (ЦФ) - у 3 (9%); в Бу2 - с Флу у 12 детей (34%), ЦФ - у 7 (20%) и другими агентами в 16 (46%); в Бу3 - ЦФ у 32 детей (78%), с Флу - 7 (17%) и другими агентами у 2 детей (5%) (p <0,001). У реципиентов группы Бу2 чаще использовали в профилактике оРТПХ посттрансплантационный ЦФ (69% vs 44% в Бу1, vs 29% в Бу3, p = 0,003) и больше гаплоидентичных трансплантаций (51% vs 29% в Бу1, vs 15% в Бу3, p = 0,003). Полная ремиссия на момент ТГСК у 79% пациентов Бу1, 49% Бу2, 61% Бу3, p = 0,02. ОВ, БРВ, а также ранняя ТЛ были рассчитаны, используя метод Каплана-Майера.  Частоты ПНТ, токсичности и оРПТХ 3-4 ст. были установлены с помощью критерия Манна-Уитни и Крускал-Уоллиса.

Результаты:

Приживление трансплантата достигнуто у 95 (86%) пациентов. ПНТ диагностировано у 5 пациентов группы Бу1 (15%), 6 пациентов из Бу2 (17%) и 4 пациентов из Бу3 (10%), p = 0,7. Медиана наблюдения составила 2 года для Бу1 и Бу3, 1 год для Бу2. ОВ не отличалась в группах (Bu1 = 59% vs  Bu2 = 60% vs Bu3 = 51%), p = 0,7. OВ пациентов с ремиссией перед ТГСК составляла 70% в Бу1, 82% в Бу2, 60% в Бу3, p = 0,3 и 14%, 39%, 38% для пациентов с прогрессией заболевания (ПЗ) на момент алло-ТГСК, соответственно, p = 0,5. БРВ составила 74% в группе Бу1, 82% в Бу2, 64% в Бу3 у пациентов с ремиссией заболевания, p = 0,4; 43%, 39% и 38% у пациентов с ПЗ, соответственно, p = 0,9. Медиана БРВ также была одинаковой для пациентов с ПЗ (4 месяца в Бу1, 5 месяцев в Бу2 и Бу3), p = 0,9 и не была достигнута для пациентов с ремиссией перед ТГСК. Токсичность, связанная с режимом кондиционирования, 3-4 степени наблюдалась у 35% пациентов в Бу1, 29% в Бу2, у 54% в Бу3, р = 0,04. Мукозит и токсический гепатит были наиболее частыми. Синдром синусоидальной обструкции наблюдался у 8 пациентов из всех групп: 4 в Бу2 (11%), 3 в Бу3 (7%) и только 1 в Бу1 (3%), который ранее получали гемтузумаб озогамицин, p = 0,4. Большинство пациентов с данным осложнением (3/5) имели ПЗ на момент алло-ТГСК. Не было различий в кумулятивной частоте оРТПХ 2 степени (15% vs 14% vs 10%, р = 0,8). Острая РТПХ 3-4 степени наблюдалась чаще у Бу3 (34%), чем у Бу1 (18%) и Бу2 (17%), p = 0,09. TЛ до дня +100 также была выше в Бу3 (15%), чем в Бу2 (6%) и Бу1 (0%), p = 0,05.

Заключение:

ОВ и БРВ после алло-ТГСК у детей с ОМЛ, получивших алло-ТГСК в одинаковом статусе болезни не были ассоциированы со значительными различиями в зависимости от дозы бусульфана в режиме кондиционирования. Однако, более высокая доза бусульфана может способствовать увеличению частоты токсичности 3-4 степени (р = 0,04), оРТПХ 3-4 ст. (р = 0,09) и повысить раннюю ТЛ (р = 0,05).         

Об авторе

Олеся Владимировна Паина
НИИ ДОГиТ им.Р.М.Горбачевой ПСПбГМУ им. акад. И.П.Павлова
Россия

Зав. отделением трансплантации костного мозга для детей №1 НИИ ДОГиТ им.Р.М.Горбачевой ПСПбГМУ им. акад. И.П.Павлова

кандидат медицинских наук



Список литературы

1. Gibson BE, Wheatley K, Hann IM, et al. Treatment strategy and long-term results in paediatric patients treated in consecutive UK AML trials. Leukemia. 2005;19:2130-2138.

2. 2. Creutzig U, Zimmermann M, Lehrnbecher T, et al. Less toxicity by optimizing chemotherapy, but not by addition of granulocyte colony-stimulating factor in children and adolescents with acute myeloid leukemia: results of AML-BFM 98. J Clin Oncol. 2006;24:4499-4506.

3. Lange BJ, Smith FO, Feusner J, et al. Outcomes in CCG-2961, a Children’s Oncology Group Phase 3 Trial for untreated pediatric acute myeloid leukemia: a report from the Children’s Oncology Group. Blood. 2008; 111:1044-1053.

4. Tsukimoto I, Tawa A, Horibe K, et al. Risk stratified therapy and the intensive use of cytarabine improves the outcome in childhood acute myeloid leukemia: the AML99 trial from the Japanese Childhood AML Cooperative Study Group. J Clin Oncol. 2009;27:4007-4013.

5. Lodewyck T, Cornelissen JJ. Allogeneic stem cell transplantation in acute myeloid leukemia: a risk-adapted approach. Blood Rev. 2008;22: 293-302.

6. Socié G, Salooja N, Cohen A, et al., Late Effects Working Party of the European Study Group for Blood and Marrow Transplantation. Nonmalignant late effects after allogeneic stem cell transplantation. Blood. 2003;101:3373-3385.

7. Ferry C, Gemayel G, Rocha V, et al. Long-term outcomes after allogeneic stem cell transplantation for children with hematological malignancies. Bone Marrow Transplant. 2007;40:219-224.

8. Michel G, Socié G, Gebhard F, et al. Late effects of allogeneic bone marrow transplantation for children with acute myeloblastic leukemia in first complete remission: the impact of conditioning regimen without total-body irradiationea report from the Societe Francaise de Greffe de Moelle. J Clin Oncol. 1997;15:2238-2246.

9. Socié G, Curtis RE, Deeg HJ, et al. New malignant diseases after allogeneic marrow transplantation for childhood acute leukemia. J Clin Oncol. 2000;18:348-357.

10. Willard VW, Leung W, Huang Q, et al. Cognitive outcome after pediatric stem-cell transplantation: impact of age and total-body irradiation. J Clin Oncol. 2014;32:3982-3988.

11. McDonald GB. Hepatobiliary complications of hematopoietic cell transplantation, 40 years on. Hepatology. 2010;51(4):1450-1460.

12. Ozkaynak MF, Weinberg K, Kohn D, Sender L, Parkman R, Lenarsky C. Hepatic veno-occlusive disease post-bone marrow transplantation in children conditioned with busulfan and cyclophosphamide: incidence, risk factors, and clinical outcome. Bone Marrow Transplant. 1991;7(6):467-474.

13. Sencer SF, Haake RJ, Weisdorf DJ. Hemorrhagic cystitis after bone marrow transplantation. Risk factors and complications. Transplantation. 1993;56(4):875-879.

14. Gandhi V, Plunkett W. Cellular and clinical pharmacology of fludarabine. Clin Pharmacokinet. 2002;41(2):93-103.

15. Andersson BS, de Lima M, Thall PF, et al. Once daily i.v. busulfan and fludarabine (i.v. Bu-Flu) compares favorably with i.v. busulfan and cyclophosphamide (i.v. BuCy2) as pretransplant conditioning therapy in AML/MDS. Biol Blood Marrow Transplant. 2008;14(6):672-684.

16. Chae YS, Sohn SK, Kim JG, et al. New myeloablative conditioning regimen with fludarabine and busulfan for allogeneic stem cell transplantation: comparison with BuCy2. Bone Marrow Transplant. 2007;40(6):541-547.

17. Liu H, Zhai X, Song Z, et al. Busulfan plus fludarabine as a myeloablative conditioning regimen compared with busulfan plus cyclophosphamide for acute myeloid leukemia in first complete remission undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a prospective and multicenter study. J Hematol Oncol. 2013;6(1):15.

18. Russell JA, Tran HT, Quinlan D, et al. Once-daily intravenous busulfan given with fludarabine as conditioning for allogeneic stem cell transplantation: study of pharmacokinetics and early clinical outcomes. Biol Blood Marrow Transplant. 2002;8(9):468-476.

19. Bartelink IH, van Reij EM, Gerhardt CE, et al. Fludarabine and exposure-targeted busulfan compares favorably with busulfan/cyclophosphamide-based regimens in pediatric hematopoietic cell transplantation: maintaining efficacy with less toxicity. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20(3):345-353.

20. Harris AC, Boelens JJ, Ahn KW, Fei M et al. Comparison of pediatric allogeneic transplant outcomes using myeloablative busulfan with cyclophosphamide or fludarabine. Blood Advances. 12 JUNE 2018 x VOLUME 2, NUMBER 11: 1198-1206.

21. Bartelink IH, Bredius RG, Belitser SV, et al. Association between busulfan exposure and outcome in children receiving intravenous busulfan before hematologic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2009;15:231-241.

22. McCune JS, Gibbs JP, Slattery JT. Plasma concentration monitoring of busulfan: does it improve clinical outcome? Clin Pharmacokinet. 2000; 39:155-165.

23. Tutschka PJ, Copelan EA, Klein JP. Bone marrow transplantation for leukemia following a new busulfan and cyclophosphamide regimen. Blood 1987;70:1382-8.

24. Bacigalupo A, Ballen K, Rizzo D, et al. Defining the intensity of conditioning regimens: working definitions. Biol Blood Marrow Transplant. 2009;15:1628-1633.

25. Shi-Xia X, Xian-Hua T, Hai-Qin X, et al. Total body irradiation plus cyclophosphamide versus busulphan with cyclophosphamide as conditioning regimen for patients with leukemia undergoing allogeneic stem cell transplantation: a meta-analysis. Leuk Lymph. 2010;51:50-60.

26. Nagler A, Rocha V, Labopin M, et al. Allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation for acute myeloid leukemia in remission: comparison of intravenous busulfan plus cyclophosphamide (Cy) versus total-body irradiation plus Cy as conditioning regimenea report from the acute leukemia working party of the European group for blood and marrow transplantation. J Clin Oncol. 2013;31:3549-3556.

27. Sisler IY, Koehler E, Koyama T, et al. Impact of conditioning regimen in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for children with acute myelogenous leukemia beyond first complete remission: a pediatric blood and marrow transplant consortium (PBMTC) study. Biol Blood Marrow Transplant. 2009;15:1620-1627.

28. de Berranger E, Cousien A, Petit A, et al. Impact on long-term OS of conditioning regimen in allogeneic BMT for children with AML in first CR: TBIþCY versus BUþCY: a report from the Société Française de Greffe de Moelle et de Thérapie Cellulaire. Bone Marrow Transplant. 2014;49:382-388.


Для цитирования:


Паина О.В. Влияние различных доз бусульфана в режимах кондиционирования на исход алло-ТГСК у детей с острым миелобластным лейкозом. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2020;19(2).

Просмотров: 15


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1726-1708 (Print)
ISSN 2414-9314 (Online)