Результаты аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток от совместимого неродственного и родственного гаплоидентичного донора у детей с младенческим лейкозом высокой группы риска в первой и второй ремиссии

Острый миелобластный лейкоз (ОМЛ) у детей в возрасте от 0 до 2 лет и острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) у пациентов до 1 года (младенческий) часто характеризуют плохой прогноз. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) остается одним из методов лечения острых лейкозов высокого риска, но сопряжена с множеством осложнений, характер которых зачастую зависит от выбора аллогенного донора и способов профилактики реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ). Цель исследования: оценить общую (ОВ) и безрецидивную (БРВ) выживаемость, трансплантационную летальность, выживаемость без РТПХ и рецидива у детей с младенческим лейкозом после алло-ТГСК от неродственного и гаплоидентичного донора в 1-й и 2-й ремиссиях. Данное исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России. В исследование были включены 34 пациента с острым лейкозом: 23 (68%) человека с ОМЛ и 11 (32%) – с ОЛЛ в 1-й и 2-й ремиссиях, которым в 2004–2018 гг. была проведена алло-ТГСК от неродственного или гаплоидентичного донора. Медиана возраста на момент алло-ТГСК составила 22 мес (6 мес – 5 лет). Алло-ТГСК от неродственного донора выполнена 19 (56%) пациентам (1-я группа), от гаплоидентичного донора – 15 (44%) больным (2-я группа). Миелоаблативный режим кондиционирования получили 29 (85%) реципиентов, режим со сниженной интенсивностью доз (РИК) – 5 (15%). Профилактику РТПХ на основе посттрансплантационного циклофосфамида (ПТЦф) применяли у 10 (53%) пациентов в 1-й группе и у 14 (93%) реципиентов во 2-й группе (р = 0,043). Приживление достигнуто у 18 (95%) человек из 1-й группы и 12 (80%) пациентов из 2-й группы (р = 0,28). При медиане наблюдения 5 лет ОВ составила 79% в 1-й группе и 73% во 2-й (р = 0,68). БРВ составила 79% в 1-й группе и 67% во 2-й (р = 0,41). Выживаемость без РТПХ и рецидива составила 39% после алло-ТГСК от неродственного донора и 47% в группе гаплоидентичной трансплантации (р = 0,5). Трансплантационная летальность зафиксирована в 2 (11%) случаях в группе больных после алло-ТГСК от неродственного донора (сепсис, веноокклюзионная болезнь печени) и не отмечена ни у одного пациента из группы гаплоидентичной трансплантации (р = 0,2). Применение алло-ТГСК в группе больных с младенческим лейкозом увеличивает ОВ. Гаплоидентичная трансплантация с ПТЦф в 1-й и 2-й ремиссиях – хорошая альтернатива алло- ТГСК от неродственного донора для детей с младенческим лейкозом.

1. Tomizawa D., Koh K., Sato T., Kinukawa N., Morimoto A., Isoyama K., et al. Outcome of risk-based therapy for infant acute lymphoblastic leukemia with or without an MLL gene rearrangement, with emphasis on late effects: a final report of two consecutive studies, MLL96 and MLL98, of the Japan Infant Leukemia Study Group. Leukemia 2007; 21 (11): 2258–63. DOI: 10.1038/sj.leu.2404903

2. Hilden J.M., Dinndorf P.A., Meerbaum S.O., Sather H., Villaluna D., Heerema N.A., et al. Analysis of prognostic factors of acute lymphoblastic leukemia in infants: report on CCG 1953 from the Children’s Oncology Group. Blood 2006; 108 (2): 441–51. DOI: 10.1182/blood-2005-07-3011

3. Tauchi H., Tomizawa D., Eguchi M., Eguchi- Ishimae M., Koh K., Hirayama M., et al. Clinical features and outcome of MLL gene rearranged acute lymphoblastic leukemia in infants with additional chromosomal abnormalities other than 11q23 translocation. Leuk Res 2008; 32 (10): 1523–9. DOI:10.1016/j.leukres.2008.03.018

4. Pieters R., Schrappe M., De Lorenzo P., Hann I., De Rossi G., Felice M., et al. A treatment protocol for infants younger than 1 year with acute lymphoblastic leukaemia (Interfant-99): an observational study and a multicentre randomised trial. Lancet 2007; 370 (9583): 240–50. DOI: 10.1016/S0140-6736(07)61126-X

5. Dreyer Z.E., Hilden J.M., Jones T.L., Devidas M., Winick N.J., Willman C.L., et al. Intensified chemotherapy without Sct in Infant ALL: results from COG P9407 (cohort 3). Pediatr Blood Cancer 2015; 62(3): 419–26. DOI: 10.1002/pbc.25322

6. Reaman G.H., Sposto R., Sensel M.G., Lange B.J., Feusner J.H., Heerema N.A., et al. Treatment outcome and prognostic factors for infants with acute lymphoblastic leukemia treated on two consecutive trials of the Children’s Cancer Group. J Clin Oncol 1999; 17 (2): 445–55. DOI: 10.1200/JCO.1999.17.2.445

7. Rubnitz J.E., Raimondi S.C., Tong X., Srivastava D.K., Razzouk B.I., Shurtleff S.A., et al. Favorable impact of the t(9,11) in childhood acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 2002; 20 (9): 2302–9. DOI:10.1200/JCO.2002.08.400

8. Balgobind B.V., Raimondi S.C., Harbott J., Zimmermann M., Alonzo T.A., Auvrignon A., et al. Novel prognostic subgroups in childhood 11q23/MLLrearranged acute myeloid leukemia: results of an international retrospective study. Blood 2009; 114 (12):2489–96. DOI:10.1182/blood-2009-04-215152

9. Zwaan C.M., Kolb E.A., Reinhardt D., Abrahamsson J., Adachi S., Aplenc R., et al. Collaborative efforts driving progress in pediatric acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 2015; 33 (27): 2949–62. DOI: 10.1200/JCO.2015.62.8289

10. Mann G., Attarbaschi A., Schrappe M., De Lorenzo P., Peters C., Hann I., et al. Improved outcome with hematopoietic stem cell transplantation in a poor progenostic subgroup of infants with mixed-lineage-leukemia (MLL)rearranged acute lymphoblastic leukemia: results from the Interfant-99 study. Blood 2010; 116 (15): 2644–50. DOI: 10.1182/blood-2010-03-273532

11. Pui C.H., Gaynon P.S., Boyett J.M., Chessells J.M., Baruchel A., Kamps W., et al. Outcome of treatment in childhood acute lymphoblastic leukaemia with rearrangements of the 11q23 chromosomal region. Lancet 2002; 359 (9321): 1909–15. DOI: 10.1016/S0140-6736(02)08782-2

12. Reichel M., Gillert E., Angermuller S., Hensel J.P., Heidel F., Lode M., et al. Biased distribution of chromosomal breakpoints involving the MLL gene in infants versus children and adults with t(4,11) ALL. Oncogene 2001; 20 (23): 2900–7. DOI: 10.1038/sj.onc.1204401

13. Marschalek R. Systematic classification of mixed-lineage leukemia fusion partners predicts additional cancer pathways. Ann Lab Med 2016; 36 (2): 85–100. DOI: 10.3343/alm.2016.36.2.85

14. Dreyer Z.E., Dinndorf P.A., Camitta B., Sather H., La M.K., Devidas M., et al. Analysis of the role of hematopoietic stemcell transplantation in infants with acute lymphoblastic leukemia in first remission and MLL gene rearrangements: a report from the Children’s Oncology Group. J Clin Oncol 2011; 29 (2): 214–22. DOI: 10.1200/JCO.2009.26.8938

15. Tomizawa D., Koh K., Hirayama M., Miyamura T., Hatanaka M., Saikawa Y., et al. Outcome of recurrent or refractory acute lymphoblastic leukemia in infants with MLL gene rearrangements: a report from the Japan Infant Leukemia Study Group. Pediatr Blood Cancer 2009; 52 (7): 808–13. DOI: 10.1002/pbc.21975

16. Klusmann J.H., Reinhardt D., Zimmermann M., Kremens B., Vormoor J., Dworzak M., et al. The role of matched sibling donor allogeneic stem cell transplantation in pediatric high-risk acute myeloid leukemia: results from the AML-BFM 98 study. Haematologica 2012; 97 (1): 21–9. DOI: 10.3324/haematol.2011.051714

17. Murray R.A., Thom G., Gardner R.V., Craver R.D. Infant acute lymphoblastic leukemia: a 20-year children’s hospital experience. Fetal Pediatr Pathol 2008; 27 (4–5): 197–205. DOI: 10.1080/15513810802319392

18. Brown P., Pieters R., Biondi A. How I treat infant leukemia. Blood 2019; 133 (3): 205–14. DOI: 10.1182/blood-2018-04-785980