Влияние различных доз бусульфана в режимах кондиционирования на исход аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей с острым миелобластным лейкозом

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) является потенциально излечивающей терапией для детей, страдающих острым миелобластным лейкозом (ОМЛ). Выбор оптимального режима кондиционирования (РК) в соответствии с критерием «эффективность–токсичность» особенно актуален для детей и подростков. Бусульфан – основа РК при алло-ТГСК, однако сравнение миелоаблативных РК (MAК) и РК со сниженной интенсивностью (РИК) в нескольких исследованиях продемонстрировало противоречивые результаты по частоте рецидивов и токсичности. В связи с этим актуально исследование влияния различных доз бусульфана (Бу) на результаты алло-ТГСК. Цель исследования: оценить влияние различных доз Бу на общую (ОВ) и безрецидивную (БРВ) выживаемость, частоту токсических осложнений III–IV степени и острой реакции «трансплантат против хозяина» (оРТПХ) III–IV степени, раннюю трансплантационную летальность (ТЛ) и частоту первичного неприживления трансплантата (ПНТ) у детей и подростков с ОМЛ. Данное исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России. В исследование были включены 110 пациентов с ОМЛ, медиана возраста 9 (1–19) лет, которым была проведена алло-ТГСК с кондиционированием на основе Бу (перорально и внутривенно) в НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой с 2002 по 2018 г. Пациенты были разделены на 3 группы: Бу1 – получавшие Бу в дозе 8–10 мг/кг, n = 34 (31%); Бу2 – 12 мг/кг, n = 35 (32%); Бу3 – > 12 мг/кг, n = 41 (37%). В группе Бу1 препарат сочетали с флударабином (Флу) у 31 (91%) ребенка и циклофосфамидом (ЦФ) – у 3 (9%); в группе Бу2 – с Флу у 12 (34%) детей, ЦФ – у 7 (20%) и другими агентами – в 16 (46%) случаях; в группе Бу3 – с ЦФ у 32 (78%), Флу – у 7 (17%) и другими агентами – у 2 (5%) детей (p < 0,001). У реципиентов группы Бу2 чаще использовали в профилактике оРТПХ посттрансплантационный ЦФ (69% против 44% в Бу1 против 29% в Бу3, p = 0,003) и больше гаплоидентичных трансплантаций (51% против 29% в Бу1 против 15% в Бу3, p = 0,003). Полная ремиссия на момент ТГСК зафиксирована у 79% пациентов группы Бу1, 49% – группы Бу2, 61% – группы Бу3 (p = 0,02). ОВ, БРВ, а также ранняя ТЛ были рассчитаны, используя метод Каплана– Майера. Частота ПНТ, токсичности и оРПТХ III–IV степени была установлена с помощью критериев Манна–Уитни и Крускала–Уоллиса. Приживление трансплантата достигнуто у 95 (86%) пациентов. ПНТ диагностировано у 5 (15%) больных из группы Бу1, 6 (17%) из группы Бу2 и 4 (10%) из группы Бу3 (p = 0,7). Медиана наблюдения составила 2 года для групп Бу1 и Бу3, 1 год – для группы Бу2. ОВ не отличалась в группах: Бу1 – 59% против Бу2 – 60% против Бу3 – 51% (p = 0,7). OВ пациентов с ремиссией перед ТГСК составляла 70% в группе Бу1, 82% – в группе Бу2, 60% – в группе Бу3 (p = 0,3) и 14%, 39% и 38% соответственно для пациентов с прогрессией заболевания (ПЗ) на момент алло-ТГСК (p = 0,5). БРВ составила 74% в группе Бу1, 82% – в группе Бу2, 64% – в группе Бу3 у пациентов с ремиссией заболевания (p = 0,4); 43%, 39% и 38% соответственно у пациентов с ПЗ (p = 0,9). Медиана БРВ также была одинаковой для пациентов с ПЗ: 4 мес в группе Бу1, 5 мес в группах Бу2 и Бу3 (p = 0,9) и не была достигнута для пациентов с ремиссией перед ТГСК. Токсичность, связанная с РК, III–IV степени наблюдалась у 35% пациентов в группе Бу1, 29% – в группе Бу2, 54% – в группе Бу3 (р = 0,04). Мукозит и токсический гепатит встречались чаще других. Синдром синусоидальной обструкции наблюдался у 8 пациентов: 4 (11%) в группе Бу2, 3 (7%) в группе Бу3 и 1 (3%) в группе Бу1, которые ранее получали гемтузумаб озогамицин (p = 0,4). Большинство пациентов с данным осложнением (3/5) имели ПЗ на момент алло-ТГСК. Не было различий в кумулятивной частоте оРТПХ II степени (15% в группе Бу1 против 14% в группе Бу2 против 10% в группе Бу3, р = 0,8). оРТПХ III–IV степени наблюдалась чаще в группе Бу3 (34%), чем в группах Бу1 (18%) и Бу2 (17%) (p = 0,09). TЛ до Д+100 также была выше в группе Бу3 (15%), чем в группах Бу2 (6%) и Бу1 (0%) (p = 0,05). ОВ и БРВ после алло-ТГСК у детей с ОМЛ, получивших алло-ТГСК в одинаковом статусе болезни не были ассоциированы со значительными различиями в зависимости от дозы Бу в РК. Однако более высокая доза Бу может способствовать увеличению частоты токсичности III–IV степени (р = 0,04), оРТПХ III–IV степени (р = 0,09) и повысить раннюю ТЛ (р = 0,05).

1. Gibson B.E., Wheatley K., Hann I.M., Stevens R.F., Webb D., Hills R.K., et al. Treatment strategy and long-term results in paediatric patients treated in consecutive UK AML trials. Leukemia 2005; 19 (12):2130–8. DOI: 10.1038/sj.leu.2403924

2. Creutzig U., Zimmermann M., Lehrnbecher T., Graf N., Hermann J., Niemeyer C.M., et al. Less toxicity by optimizing chemotherapy, but not by addition of granulocyte colony-stimulating factor in children and adolescents with acute myeloid leukemia: results of AML-BFM 98. J Clin Oncol 2006; 24 (27): 4499–506. DOI: 10.1200/JCO.2006.06.5037

3. Lange B.J., Smith F.O., Feusner J., Barnard D.R., Dinndorf P., Feig S., et al. Outcomes in CCG-2961, a Children’s Oncology Group Phase 3 Trial for untreated pediatric acute myeloid leukemia: a report from the Children’s Oncology Group. Blood 2008; 111 (3): 1044–53. DOI: 10.1182/blood-2007-04-084293

4. Tsukimoto I., Tawa A., Horibe K., Tabuchi K., Kigasawa H., Tsuchida M., et al. Risk stratified therapy and the intensive use of cytarabine improves the outcome in childhood acute myeloid leukemia: the AML99 trial from the Japanese Childhood AML Cooperative Study Group. J Clin Oncol 2009; 27 (24): 4007–13. DOI: 10.1200/JCO.2008.18.7948

5. Lodewyck T., Cornelissen J.J. Allogeneic stem cell transplantation in acute myeloid leukemia: a risk-adapted approach. Blood Rev 2008; 22 (6): 293–302. DOI: 10.1016/j.blre.2008.03.008

6. Socié G, Salooja N, Cohen A, Rovelli A., Carreras E., Locasciulli А., et al. Late Effects Working Party of the European Study Group for Blood and Marrow Transplantation. Nonmalignant late effects after allogeneic stem cell transplantation. Blood 2003; 101 (9): 3373–85. DOI: 10.1182/blood-2002-07-2231

7. Ferry C., Gemayel G., Rocha V., Labopin М., Esperou H., Robin М., et al. Longterm outcomes after allogeneic stem cell transplantation for children with hematological malignancies. Bone Marrow Transplant 2007; 40 (3): 219–24. DOI: 10.1038/sj.bmt.1705710

8. Michel G., Socié G., Gebhard F., Bernaudin F., Thuret I., Vannier J.P., et al. Late effects of allogeneic bone marrow transplantation for children with acute myeloblastic leukemia in first complete remission: the impact of conditioning regimen without total-body irradiationea report from the Societe Francaise de Greffe de Moelle. J Clin Oncol 1997; 15 (6): 2238–46. DOI: 10.1200/JCO.1997.15.6.2238

9. Socié G., Curtis R.E., Deeg H.J., Sobocinski K.A., Filipovich A.H., Travis L.B., et al. New malignant diseases after allogeneic marrow transplantation for childhood acute leukemia. J Clin Oncol. 2000; 18 (2): 348–57. DOI: 10.1200/JCO.2000.18.2.348

10. Willard V.W., Leung W., Huang Q., Zhang H., Phipps S. Cognitive outcome after pediatric stem-cell transplantation: impact of age and total-body irradiation. J Clin Oncol 2014; 32 (35): 3982–8. DOI: 10.1200/JCO.2014.56.2223

11. McDonald G.B. Hepatobiliary complications of hematopoietic cell transplantation, 40 years on. Hepatology 2010; 51(4): 1450–60. DOI: 10.1002/hep.23533

12. Ozkaynak M.F., Weinberg K., Kohn D., Sender L., Parkman R., Lenarsky C. Hepatic veno-occlusive disease postbone marrow transplantation in children conditioned with busulfan and cyclophosphamide: incidence, risk factors, and clinical outcome. Bone Marrow Transplant 1991; 7 (6): 467–74.

13. Sencer S.F., Haake R.J., Weisdorf D.J. Hemorrhagic cystitis after bone marrow transplantation. Risk factors and complications. Transplantation 1993; 56 (4):875–9.

14. Gandhi V., Plunkett W. Cellular and clinical pharmacology of fludarabine. Clin Pharmacokinet 2002; 41 (2): 93–103.

15. Andersson B.S., de Lima M., Thall P.F., Wang X., Couriel D., Korbling M., et al. Once daily i.v. busulfan and fludarabine (i.v. Bu-Flu) compares favorably with i.v. busulfan and cyclophosphamide (i.v. BuCy2) as pretransplant conditioning therapy in AML/MDS. Biol Blood Marrow Transplant 2008; 14 (6): 672–84. DOI: 10.1016/j.bbmt.2008.03.009

16. Chae Y.S., Sohn S.K., Kim J.G., Cho Y.Y., Moon J.H., Shin H.J., et al. New myeloablative conditioning regimen with fludarabine and busulfan for allogeneic stem cell transplantation: comparison with BuCy2. Bone Marrow Transplant. 2007; 40 (6):541–7. DOI: 10.1038/sj.bmt.1705770

17. Liu H., Zhai X., Song Z., Sun J., Xiao Y., Nie D., et al. Busulfan plus fludarabine as a myeloablative conditioning regimen compared with busulfan plus cyclophosphamide for acute myeloid leukemia in first complete remission undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a prospective and multicenter study. J Hematol Oncol 2013; 6: 15. DOI: 10.1186/1756-8722-6-15

18. Russell J.A., Tran H.T., Quinlan D., Chaudhry A., Duggan P., Brown C., et al. Once-daily intravenous busulfan given with fludarabine as conditioning for allogeneic stem cell transplantation: study of pharmacokinetics and early clinical outcomes. Biol Blood Marrow Transplant 2002; 8 (9): 468–76. DOI: 10.1053/bbmt.2002.v8.pm12374451

19. Bartelink I.H., van Reij E.M., Gerhardt C.E., van Maarseveen E.M., de Wildt А., Versluys B., et al. Fludarabine and exposure-targeted busulfan compares favorably with busulfan/ cyclophosphamide-based regimens in pediatric hematopoietic cell transplantation: maintaining efficacy with less toxicity. Biol Blood Marrow Transplant 2014; 20 (3): 345–53. DOI: 10.1016/j.bbmt.2013.11.027

20. Harris A.C., Boelens J.J., Ahn K.W., Fei M., Abraham A., Artz A., et al. Comparison of pediatric allogeneic transplant outcomes using myeloablative busulfan with cyclophosphamide or fludarabine. Blood Adv 2018; 2 (11): 1198–206. DOI: 10.1182/bloodadvances.2018016956

21. Bartelink I.H., Bredius R.G., Belitser S.V., Suttorp M.M., Bierings M., Knibbe C.A.J., et al. Association between busulfan exposure and outcome in children receiving intravenous busulfan before hematologic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2009; 15 (2):231–41. DOI: 10.1016/j.bbmt.2008.11.022

22. McCune J.S., Gibbs J.P., Slattery J.T. Plasma concentration monitoring of busulfan: does it improve clinical outcome? Clin Pharmacokinet 2000; 39 (2): 155–65. DOI: 10.2165/00003088-200039020-00005

23. Tutschka P.J., Copelan E.A., Klein J.P. Bone marrow transplantation for leukemia following a new busulfan and cyclophosphamide regimen. Blood 1987; 70 (5): 1382–8.

24. Bacigalupo A., Ballen K., Rizzo D., et al. Defining the intensity of conditioning regimens: working definitions. Biol Blood Marrow Transplant 2009; 15 (12): 1628–33. DOI: 10.1016/j.bbmt.2009.07.004

25. Shi-Xia X., Xian-Hua T., Hai-Qin X., Bo F., Xiang-Feng T. Total body irradiation plus cyclophosphamide versus busulphan with cyclophosphamide as conditioning regimen for patients with leukemia undergoing allogeneic stem cell transplantation: a meta-analysis. Leuk Lymph 2010; 51 (1): 50–60. DOI: 10.3109/10428190903419130

26. Nagler A., Rocha V., Labopin M., Unal A., Othman T.B., Campos A., et al. Allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation for acute myeloid leukemia in remission: comparison of intravenous busulfan plus cyclophosphamide (Cy) versus total-body irradiation plus Cy as conditioning regimenea report from the acute leukemia working party of the European group for blood and marrow transplantation. J Clin Oncol 2013; 31 (28): 3549–56. DOI: 10.1200/JCO.2013.48.8114

27. Sisler I.Y., Koehler E., Koyama T., Domm J.A., Ryan R., Levine J.E., et al. Impact of conditioning regimen in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for children with acute myelogenous leukemia beyond first complete remission: a pediatric blood and marrow transplant consortium (PBMTC) study. Biol Blood Marrow Transplant 2009; 15 (12): 1620–7. DOI: 10.1016/j.bbmt.2009.08.014

28. De Berranger E., Cousien A., Petit A., Peffault de Latour R., Galambrun C., Bertrand Y., et al. Impact on long-term OS of conditioning regimen in allogeneic BMT for children with AML in first CR: TBIþCY versus BUþCY: a report from the Société Française de Greffe de Moelle et de Thérapie Cellulaire. Bone Marrow Transplant. 2014; 49 (3): 382–8. DOI: 10.1038/bmt.2013.185