Preview

Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии

Расширенный поиск

Эффективность режимов профилактики реакции «трансплантат против хозяина» после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток от неродственного донора у детей: опыт одного Центра

https://doi.org/10.24287/1726-1708-2020-19-2-71-82

Полный текст:

Аннотация

Реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) – одно из самых частых и опасных осложнений аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Вопрос оптимального режима профилактики РТПХ при трансплантациях от альтернативных доноров у детей в настоящее время остается нерешенным. Материалы и методы. Данное исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. В анализ вошли 256 ТГСК от неродственных доноров, проведенных в 2003–2019 гг., медиана возраста пациентов 7,1 года. Источник гемопоэтических стволовых клеток (ГСК): костный мозг (КМ) – 76% (n = 194), периферические стволовые клетки крови (ПСКК) – 24% (n = 62). Профилактика РТПХ включала препараты такролимус (Tacro), циклоспорин А (CsA), метотрексат (Mtx), микофенолата мофетил (MMF) в комбинациях Tacro/Mtx (n = 98), Tacro/MMF (n = 102), Tacro/Mtx + MMF (n = 3), CsA/Mtx (n = 24), CsA/Mtx + MMF (n = 12), CsA + MMF (n = 14). Медиана наблюдения составила 8,9 года. Достоверного влияния на токсичность терапии (мукозит желудочно-кишечного тракта III–IV степени, нефротоксичность, гепатотоксичность) комбинация агентов для профилактики РТПХ не оказала (p = 0,4; p = 0,24 и p = 0,62 соответственно). В нашем исследовании показано, что наилучшие результаты были достигнуты при использовании комбинации Tacro/CsA с низкими дозами Mtx, применение которых положительно влияло на общую выживаемость (p = 0,035) у пациентов всех нозологических групп, а также на уровень 2-летней безрецидивной выживаемости в группе детей со злокачественными заболеваниями (p = 0,671). В общей группе пациентов при оценке общей выживаемости отмечено, что худшие результаты были достигнуты при включении в режим профилактики MMF. На опыте лечения большой группы пациентов были показаны эффективность и безопасность применения режимов профилактики РТПХ при неродственных трансплантациях неманипулированных ГСК на базе блокаторов кальциневрина и Mtx как для злокачественных, так и незлокачественных заболеваний у детей.

Об авторах

Н. В. Сидорова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Россия

заведующая отделением детской трансплантации костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток,

115478, Москва, Каширское шоссе, 23



А. С. Слинин
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России
Россия


Е. Б. Мачнева
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; Обособленное структурное подразделение Российская детская клиническая больница ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России
Россия


В. В. Константинова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; Обособленное структурное подразделение Российская детская клиническая больница ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России
Россия


А. Е. Буря
Обособленное структурное подразделение Российская детская клиническая больница ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России
Россия


Е. А. Пристанскова
Обособленное структурное подразделение Российская детская клиническая больница ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России
Россия


О. Л. Благонравова
Обособленное структурное подразделение Российская детская клиническая больница ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России
Россия


Е. В. Скоробогатова
Обособленное структурное подразделение Российская детская клиническая больница ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России
Россия


К. И. Киргизов
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Россия


Список литературы

1. Filipovich A.H., Weisdorf D., Pavletic S., Socie G., Wingard J.R., Lee S.J., et al. National Institutes of Health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic graftversus- host disease: I. Diagnosis and staging working group report. Biol Blood Marrow Transplant 2005; 11 (12):945–56. DOI: 10.1016/j.bbmt.2005.09.004

2. Ferrara J.L., Levine J.E., Reddy P., Holler E. Graft-versus-host disease. Lancet 2009; 373 (9674): 1550–61. DOI: 10.1016/S0140-6736(09)60237-3

3. Flowers M.E., Inamoto Y., Carpenter P.A., Lee S.J., Kiem H.P., Petersdorf E.W., et al. Comparative analysis of risk factors for acute graft-versus-host disease and for chronic graft-versus-host disease according to National Institutes of Health consensus criteria. Blood 2011; 117 (11): 3214–9. DOI: 10.1182/blood-2010-08-302109

4. Grube M., Holler E., Weber D., Holler B., Herr W., Wolff D. Risk factors and outcome of chronic graft-versus-host disease after allogeneic stem cell transplantation- results from a single-center observational study. Biol Blood Marrow Transplant 2016; 22 (10): 1781–91. DOI: 10.1016/j.bbmt.2016.06.020

5. Arai S., Arora M., Wang T., Spellman S.R., He W., Couriel D.R., Urbano-Ispizua A., et. al. Increasing incidence of chronic graftversus- host disease in allogeneic transplantation: a report from the Center for International Blood and Marrow Transplant Research. Biol Blood Marrow Transplant 2015; 21 (2): 266–74. DOI: 10.1016/j.bbmt.2014.10.021

6. Baird K., Cooke K., Schultz K.R. Chronic graft-versus-host disease (GvHD) in children. Pediatr Clin N Am 2010; 57 (1):297–322. DOI: 10.1016/j.pcl.2009.11.003

7. Carpenter P.A., Kitko C.L., Elad S., Flowers M.E., Gea-Banacloche J.C., Halter J.P., et al. National Institutes of Health Consensus Development Project on criteria for clinical trials in chronic graft-versus-host disease: V. The 2014 Ancillary Therapy and Supportive Care Working Group Report. Biol Blood Marrow Transplant 2015; 21 (7):1167–87. DOI: 10.1016/j.bbmt.2015.03.024

8. Greinix H.T., Loddenkemper C., Pavletic S.Z., Holler E., Socie G., Lawitschka A., Halter J., Wolff D. Diagnosis and staging of chronic graft-versus-host disease in the clinical practice. Biol Blood Marrow Trasplant 2011; 17 (2): 167–75. DOI: 10.1016/j.bbmt.2010.07.017

9. Storb R., Deeg H.J., Thomas E.D., Appelbaum F.R., Buckner C.D., Cheever M.A., et al. Marrow transplantation for chronic myelocytic leukemia: a controlled trial of cyclosporine versus methotrexate for prophylaxis of graft-versus-host disease. Blood 1985; 66 (3): 698–702.

10. Deeg H.J., Lin D., Leisenring W., Boeckh M., Anasetti C., Appelbaum F.R., et al. Cyclosporine or cyclosporine plus methylprednisolone for prophylaxis of graft-versushost disease: a prospective, randomized trial. Blood 1997; 89 (10): 3880–7.

11. Bolwell B., Sobecks R., Pohlman B., Andresen S., Rybicki L., Kuczkowski E., Kalaycio M. A prospective randomized trial comparing cyclosporine and short course methotrexate with cyclosporine and mycophenolate mofetil for GvHD prophylaxis in myeloablative allogeneic bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 2004; 34 (7): 621–5. DOI: 10.1038/sj.bmt.1704647

12. Kohno A., Morishita Y., Iida H., Sakamaki H., Yokozawa T., Kitaori K., et al. Low-dose cyclosporin A with shortterm methotrexate for graft-versus- host disease prophylaxis in allogeneic bone marrow transplantation from human leukocyte antigen-identical siblings: a prospective phase II study in Japanese patients. Int J Hematol 2006; 84 (1): 83–9. DOI: 10.1532/IJH97.05171

13. Storb R., Deeg H.J., Whitehead J., Appelbaum F., Beatty P., Bensinger W., et al. Methotrexate and cyclosporine alone for prophylaxis of acute graft-versus- host disease after marrow transplantation for leukemia. N Engl J Med 1986; 314 (12): 729–35. DOI: 10.1056/NEJM198603203141201

14. Ratanatharathorn V., Nash R.A., Przepiorka D., Devine S.M., Klein J.L., Weisdorf D., et al. Phase III study comparing methotrexate and tacrolimus (prograf, FK506) with methotrexate and cyclosporine for graft-versus-host disease prophylaxis after HLA-identical sibling bone marrow transplantation. Blood 1998; 92 (7):2303–14.

15. Nash R.A., Antin J.H., Karanes C., Fay J.W., Avalos B.R., Yeager A.M., et al. Phase 3 study comparing methotrexate and tacrolimus with methotrexate and cyclosporine for prophylaxis of acute graft-versus- host disease after marrow transplantation from unrelated donors. Blood 2000; 96 (6): 2062–8.

16. Inamoto Y., Flowers M.E., Appelbaum F.R., Carpenter P.A., Deeg H.J., Furlong T., et al. A retrospective comparison of tacrolimus versus cyclosporine with methotrexate for immunosuppression after allogeneic hematopoietic cell transplantation with mobilized blood cells. Biol Blood Marrow Transplant 2011; 17 (7): 1088–92. DOI: 10.1016/j.bbmt.2011.01.017

17. Törlén J., Ringdén O., Garming-Legert K., Ljungman P., Winiarski J., Remes K., et al. A prospective randomized trial comparing cyclosporine/methotrexate and tacrolimus/sirolimus as graft-versushost disease prophylaxis after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Haematologica 2016; 101 (11): 1417–25. DOI: 10.3324/haematol.2016.149294

18. Zeiser R., Blazar B.R. Acute graft-versus- host disease; biologic process, prevention and therapy. N Engl J Med 2017; 377 (22): 2167–79. DOI: 10.1056/NEJMra1609337

19. Nash R.A., Johnston L., Parker P., McCune J.S., Storer B., Slattery J.T., et al. A phase I/II study of mycophenolate mofetil in combination with cyclosporine for prophylaxis of acute graft-versushost disease after myeloablative conditioning and allogeneic hematopoietic cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2005; 11 (7): 495–505. DOI: 10.1016/j.bbmt.2005.03.006

20. Афанасьев Б.В., Зубаровская Л.С., Моисеев И.С. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей: настоящее, проблемы, перспективы. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2015; 2 (2):28–42.

21. Schfer S.H., Finke J. Mismatched unrelated alternative donors for hematological malignancies. Semin Hematol 2016; 53 (2): 77–81. DOI: 10.1053/j.seminhematol.2016.01.009

22. Алянский А.Л., Макаренко О.А., Ивано- ва Н.Е., Головачева А.А., Кузьмич Е.В., Кучер М.А. и др. Развитие регистра неродственных доноров костного мозга в Российской Федерации: опыт НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачeвой. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2016; 3 (2): 68–74.

23. Passweg J.R., Baldomero H., Peters C., Gaspar H.B., Cesaro S., Dreger P., et al. Hematopoietic SCT in Europe: data and trends in 2012 with special consideration of pediatric transplantation. Bone Marrow Transplant 2014; 49 (6): 744–50. DOI: 10.1038/bmt.2014.55

24. Lown R.N., Shaw B.E. Beating the odds: factors implicated in the speed and availability of unrelated haematopoietic cell donor provision. Bone Marrow Transplant 2013; 48 (2): 210–9. DOI: 10.1038/bmt.2012.54

25. Peters C., Schrappe M., von Stackelberg A., Schrauder A., Bader P., Ebell W., et al. Stem-cell transplantation in children with acute lymphoblastic leukemia: a prospective international multicenter trial comparing sibling donors with matched unrelated donors-The ALL-SCT-BFM-2003 trial. J Clin Oncol 2015; 33 (11): 1265–74. DOI: 10.1200/JCO.2014.58.9747

26. Balduzzi A., Valsecchi M.G., Uderzo C., De Lorenzo P., Klingebiel T., Peters C., et al. Chemotherapy versus allogeneic transplantation for very-high-risk childhood acute lymphoblastic leukaemia in first complete remission: comparison by genetic randomisation in an international prospective study. Lancet 2005; 366(9486): 635–42. DOI: 10.1016/S0140-6736(05)66998-X

27. Bacigalupo A, Socie G, Schrezenmeier H., Tichelli A., Locasciulli A., Fuehrer M., et al. Bone marrow versus peripheral blood as the stem cell source for sibling transplants in acquired aplastic anemia: survival advantage for bone marrow in all age groups. Haematologica 2012; 97 (8): 1142–8. DOI: 10.3324/haematol.2011.054841

28. Bacigalupo A., Socié G., Schrezenmeier H., Tichelli A., Locasciulli A., Fuehrer M., et al. Survey of CMV management in pediatric allogeneic HSCT programs, on behalf of the inborn errors, infectious diseases and pediatric diseases working parties of EBMT. Bone Marrow Transplant 2014; 49(2): 276–9. DOI: 10.1038/bmt.2013.164

29. Jeljeli M., Guérin-El Khourouj V., Porcher R., Fahd M., Leveillé S., Yakouben K., et al. Relationship between cytomegalovirus (CMV) reactivation, CMV-driven immunity, overall immune recovery and graft-versus-leukaemia effect in children. Br J Haematol 2014; 166 (2): 229–39. DOI: 10.1111/bjh.12875

30. Schechter T., Lewis V.A., Schultz K.R., Mitchell D., Chen S., Seto W., et al. Relationship between cyclosporine area-under- the curve and acute graft versus host disease in pediatric patients undergoing hematopoietic stem cell transplant: A prospective, multicenter study. Pediatr Hematol Oncol 2018; 35 (4): 288–96. DOI: 10.1080/08880018.2018.1520948

31. Schechter T., Lewis V.A., Schultz K.R., Mitchell D., Chen S., Seto W., et al. Outcome of children with acute leukemia given HLA-haploidentical HSCT after alphabeta T-cell and B-cell depletion. Blood 2017; 130 (5): 677–85. DOI: 10.1182/blood-2017-04-779769

32. Maschan M., Shelikhova L., Ilushina M., Kurnikova E., Boyakova E., Balashov D., et al. TCRalpha/beta and CD19 depletion and treosulfan-based conditioning regimen in unrelated and haploidentical transplantation in children with acute myeloid leukemia. Bone Marrow Transplant 2016; 51 (5): 668–74. DOI: 10.1038/bmt.2015.343

33. Federmann B., Bornhauser M., Meisner C., Kordelas L., Beelen D.W., Stuhler G., et al. Haploidentical allogeneic hematopoietic cell transplantation in adults using CD3/CD19 depletion and reduced intensity conditioning: a phase II study. Haematologica 2012; 97 (10):1523–31. DOI: 10.3324/haematol.2011.059378

34. Lang P., Feuchtinger T., Teltschik H.M., Schwinger W., Schlegel P., Pfeiffer M., et al. Improved immune recovery after transplantation of TCRalphabeta/ CD19-depleted allografts from haploidentical donors in pediatric patients. Bone Marrow Transplant 2015; 50 Suppl 2: S6–10. DOI: 10.1038/bmt.2015.87

35. Yang F., Lu D., Hu Y., Huang X., Huang H., Chen J., et al. Risk Factors for Graft-Versus- Host Disease After Transplantation of Hematopoietic Stem Cells from Unrelated Donors in the China Marrow Donor Program. Ann Transplant 2017; 22: 384–401. DOI: 10.12659/aot.902805

36. Qayed M., Wang T., Hemmer M.T., Spellman S., Arora M., Couriel D., et al. Influence of Age on Acute and Chronic GvHD in Children Undergoing HLA-Identical Sibling Bone Marrow Transplantation for Acute Leukemia: Implications for Prophylaxis. Biol Blood Marrow Transplant 2018; 24 (3): 521–528. DOI: 10.1016/j.bbmt.2017.11.004

37. Simonin M., Dalissier A., Labopin M., Willasch A., Zecca M., Mouhab A., et al. More chronic GvHD and non-relapse mortality after peripheral blood stem cell compared with bone marrow in hematopoietic transplantation for paediatric acute lymphoblastic leukemia: a retrospective study on behalf of the EBMT Paediatric Diseases Working Party. Bone Marrow Transplant 2017; 52 (7): 1071–3. DOI: 10.1038/bmt.2017.66

38. Simonin M., Dalissier A., Labopin M., Willasch A., Zecca M., Mouhab A., et al. Peripheral-blood stem cells versus bone marrow from unrelated donors. N Engl J Med 2012; 367 (16): 1487–96. DOI: 10.1056/NEJMoa1203517

39. Сидорова Н.В., Пристанскова Е.А., Киргизов К.И., Константинова В.В., Буря А.Е., Благонравова О.Л. и др. Анализ факторов, связанных с неродственным донором гемопоэтических стволовых клеток, влияющих на результаты аллогенных трансплантаций у детей. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2018; 17(2): 23‒8.

40. Скворцова Ю.В., Балашов Д.Н., Масчан М.А., Шелихова Л.Н., Масчан А.А. Динамическое наблюдение детей после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2015; 2 (2): 50–9.

41. Скворцова Ю.В., Масчан А.А., Делягин В.М., Сидоренко Л.В., Цейтлин Г.Я., Володин Н.Н., Румянцев А.Г. Актуальные вопросы наблюдения, диагностики и реабилитации пациентов на отдаленных сроках после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2014; 1 (2):13–8.

42. Chaudhry H.M., Bruce A.J., Wolf R.C., Litzow M.R., Hogan W.J., Patnaik M.S., et al. The Incidence and Severity of Oral Mucositis. Among Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation Patients: A Systematic Review. Blood Marrow Transplant 2016; 22 (4): 605–16. DOI: 10.1016/j.bbmt.2015.09.014

43. Saini N., Nath R., Cerny J. Calcineurin Inhibitor-Free GvHD Prophylaxis With Sirolimus and Mycophenolate Mofetil Combination. Ann Hematol 2017; 96(9): 1563–8. DOI: 10.1007/s00277-017-3062-2

44. Nakasone H., Kawamura K., Yakushijin K., Shinohara A., Tanaka M., Ohashi K., et al. BM is preferred over PBSCs in transplantation from an HLA-matched related female donor to a male recipient. Blood Adv 2019; 3 (11): 1750–60. DOI: 10.1182/bloodadvances.2019000077

45. Byrne M., Savani B.N., Mohty M., Nagler A. Peripheral blood stem cell versus bone marrow transplantation: A perspective from the Acute Leukemia Working Party of the European Society for Blood and Marrow Transplantation. Exp Hematol 2016; 44 (7): 567–73. DOI: 10.1016/j.exphem.2016.04.005

46. Amouzegar A., Dey B.R., Spitzer T.R. Peripheral Blood or Bone Marrow Stem Cells? Practical Considerations in Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Transfus Med Rev 2019; 33 (1):43–50. DOI: 10.1016/j.tmrv.2018.11.003

47. Bleyzac N., Cuzzubbo D., Rénard C., Garnier N., Dubois V., Domenech C., et al. Improved Outcome of Children Transplanted for High-Risk Leukemia by Using a New Strategy of Cyclosporine-Based GvHD Prophylaxis. Bone Marrow Transplant 2016; 51 (5): 698–704. DOI: 10.1038/bmt.2015.350

48. Adachi Y., Ozeki K., Ukai S., Sagou K., Fukushima N., Kohno A. Optimal dosage of methotrexate for GvHD prophylaxis in umbilical cord blood transplantation. Int J Hematol 2019; 109 (4): 440–50. DOI: 10.1007/s12185-019-02598-x

49. Yoshida S., Ohno Y., Nagafuji K., Yoshimoto G., Sugio T., Kamimura T., et al. Comparison of calcineurin inhibitors in combination with conventional methotrexate, reduced methotrexate, or mycophenolate mofetil for prophylaxis of graft-versus-host disease after umbilical cord blood transplantation. Ann Hematol 2019; 98 (11): 2579–91. DOI: 10.1007/s00277-019-03801-z

50. Lawitschka A., Lucchini G., Strahm B., Dalle J.H., Balduzzi A., Gibson B., et al.; European Society for Blood, Marrow Transplantation (EBMT) Pediatric Diseases Working Party. Pediatric acute graft-versus-host disease prophylaxis and treatment: surveyed real-life approach reveals dissimilarities compared to published recommendations. Transpl Int 2020. DOI: 10.1111/tri.13601


Для цитирования:


Сидорова Н.В., Слинин А.С., Мачнева Е.Б., Константинова В.В., Буря А.Е., Пристанскова Е.А., Благонравова О.Л., Скоробогатова Е.В., Киргизов К.И. Эффективность режимов профилактики реакции «трансплантат против хозяина» после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток от неродственного донора у детей: опыт одного Центра. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2020;19(2):71-82. https://doi.org/10.24287/1726-1708-2020-19-2-71-82

For citation:


Sidorova N.V., Slinin A.S., Machneva E.B., Konstantinova V.V., Burya A.E., Pristanskova E.A., lagonravova O.L., Skorobogatovа E.V., Kirgizov K.I. The efficacy of the regimens of “graft versus host” disease prophylaxis after hematopoietic stem cell transplantation from unrelated donors in children: single center experience. Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology. 2020;19(2):71-82. (In Russ.) https://doi.org/10.24287/1726-1708-2020-19-2-71-82

Просмотров: 89


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1726-1708 (Print)
ISSN 2414-9314 (Online)