Оценка эффективности аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при мукополисахаридозе I типа (cиндром Гурлер): опыт НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой

Мукополисахаридоз I типа (МПС IН; синдром Гурлер) относится к наследственным болезням накопления, вызванным дефицитом лизосомального фермента альфа-L-идуронидазы. Использование ферментозаместительной терапии позволяет продлить жизнь пациентов до 6–12 лет, однако радикальным вариантом лечения этого заболевания в настоящее время является только аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК). Цель исследования: оценить влияние режимов кондиционирования различной интенсивности и профилактики реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) на основе антитимоцитарного глобулина и посттрансплантационного циклофосфамида (ПТЦф) на общую (ОВ) и бессобытийную (БСВ) выживаемость, частоту развития РТПХ, динамику восстановления уровня альфа-L-идуронидазы и гликозаминогликанов (ГАГ), а также показатели восстановления сердечно-сосудистой системы и когнитивной функции после алло-ТГСК. Данное исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России. В исследование были включены 28 пациентов с МПС IH, которым выполнена алло-ТГСК в клинике НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой. Пятилетняя ОВ составила 89%, БСВ – 57%. Использование миелоаблативных режимов кондиционирования, выполнение алло-ТГСК в срок менее 12 мес от постановки диагноза увеличивают БСВ. Кумулятивная частота острой РТПХ II–IV степени составила 43%, III–IV степени – 18%. Использование ПТЦф значимо снижает частоту данного осложнения (69% против 33%, p = 0,013). Уровни альфа-L-идуронидазы и экскреции ГАГ с мочой достигали нормальных значений после алло-ТГСК при условии достижения нормальной функции трансплантата. Алло-ТГСК является эффективным методом терапии пациентов с МПС IН. Миелоаблативные режимы кондиционирования предпочтительны к использованию в данной группе пациентов, однако при наличии сопутствующей патологии либо тяжелого соматического статуса на момент алло-ТГСК возможно использование режимов кондиционирования со сниженной интенсивностью доз. Применение ПТЦф в качестве профилактики РТПХ возможно у пациентов с МПС IН без увеличения рисков кардиотоксических осложнений.

1. Neufeld E.F., Muenzer J. The mucopolysaccharidoses. In: Scriver C.R., Beaudet A.L., Sly W.S., Valle D. (eds.). The metabolic and molecular bases of inherited disease. 7th ed. Vol. 2. New York: McGraw- Hill, 1995: 2465–94.

2. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению мукополисахаридоза I типа (синдром Гурлер), Министерство здравоохранения Российской Федерации. М.; 2013.

3. Aldenhoven M., Wynn R.F., Orchard P.J., O'Meara A., Veys P., Fischer A., et al. Long-term outcome of Hurler syndrome patients after hematopoietic cell transplantation: an international multicenter study. Blood 2015; 125 (13):2164–72. DOI: 10.1182/blood-2014-11-608075

4. Clarke L.A., Wraith J.E., Beck M., Kolodny E.H., Pastores G.M., Muenzer J., et al. Long-term efficacy and safety of laronidase in the treatment of mucopolysaccharidosis I. Pediatrics 2009; 123(1): 229–40. DOI: 10.1542/peds.2007-3847

5. Ed J. Wraith Mucopolysaccharidoses, Emery and Rimoin's Principles and Practice of Medical Genetics; 2013.

6. Matalon R. The Mucopolysaccharidoses, Rosenberg's Molecular and Genetic Basis of Neurological and Psychiatric Disease (Fifth Edition); 2015

7. Kishnani P.S., Dickson P.I., Muldowney L., Lee J.J., Rosenberg A., Abichandani R., et al. Immune response to enzyme replacement therapies in lysosomal storage diseases and the role of immune tolerance induction. Mol Genet Metab 2016; 117 (2): 66–83. DOI: 10.1016/j.ymgme.2015.11.001

8. Broomfield A., Jones S.A., Hughes S.M., Bigger B.W. The impact of the immune system on the safety and efficiency of enzyme replacement therapy in lysosomal storage disorders. J Inherit Metab Dis 2016; 39 (4): 499–512. DOI: 10.1007/s10545-016-9917-1

9. Dickson P., Peinovich M., McEntee M., Lester T., Le S., Krieger A., et al. Immune tolerance improves the efficacy of enzyme replacement therapy in canine mucopolysaccharidosis I. J Clin Invest 2008; 118 (8): 2868–76. DOI: 10.1172/JCI34676

10. Aldenhoven M., Boelens J.J., de Koning T.J. The clinical outcome of Hurler syndrome after stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2008; 14 (5): 485–98. DOI: 10.1016/j.bbmt.2008.01.009

11. Muenzer J., Wraith J.E., Clarke L.A. Mucopolysaccharidosis I: management and treatment guidelines. Pediatrics 2009; 123 (1): 19–29.

12. Boelens J.J., Wynn R.F., O'Meara A., Veys P., Bertrand Y., Souillet G. et al. Outcomes of hematopoietic stem cell transplantation for Hurler’s syndrome in Europe: a risk factor analysis for graft failure. Bone Marrow Transplant 2007; 40 (3): 225–33. DOI: 10.1038/sj.bmt.1705718

13. Ru M.H., Boelens J.J., Das A.M., Jones S.A., van der Lee J.H., Mahlaoui N., et al. Enzyme replacement therapy and/or hematopoietic stem cell transplantation at diagnosis in patients with mucopolysaccharidosis type I: results of a European consensus procedure. Orphanet J Rare Dis 2011; 6:55. DOI: 10.1186/1750-1172-6-55

14. Capotondo A., Milazzo R., Politi L.S., Quattrini A., Palini A., Plati T., et al. Brain conditioning is instrumental for successful microglia reconstitution following hematopoietic stem cell transplantation. Proc Natl Acad Sci U S A 2012; 109 (37): 15018–23. DOI: 10.1073/pnas.1205858109

15. Peters C., Shapiro E.G., Anderson J., Henslee-Downey P.J., Klemperer M.R., Cowan M.J., et al. Hurler syndrome: II. Outcome of HLA-genotypically identical sibling and HLA-haploidentical related donor bone marrow transplantation in fifty-four children. The Storage Disease Collaborative Study Group. Blood 1998; 91 (7): 2601–8.

16. Greystoke B.E., Shapiro G., Anderson J., Henslee-Downey P.J., Klemperer M.R., Cowan M.J., et al. Treosulfan-cointaining regimens achieve high rates of engraftment associated with low transplant morbidity and mortality in children with non-malignant disease and significant co-morbidities. Br J Haematol 2008; 142 (2): 257–62. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2008.07064.x

17. Burroughs L.M., Nemecek E.R., Torgerson T.R., Storer B.E., Talano J.-A., Domm J., et al. Treosulfan-based conditioning and hematopoietic cell transplantation for nonmalignant diseases: A prospective multicenter trial. Biol Blood Marrow Transplant 2014; 20 (12): 1996–2003. DOI: 10.1016/j.bbmt.2014.08.020

18. Moiseev I.S., Pirogova O.V., Alyanski A.L., Babenko E.V., Gindina T.L., Darskaya E.I., et al. Risk-adapted GvHD prophylaxis with post-transplantation cyclophosphamide in adults after related, unrelated, and haploidentical transplantations. Eur J Haematol 2018; 100 (5): 395–402. DOI: 10.1111/ejh.13030

19. Paina O.V., Kozhokar P.V., Borovkova A.S., Frolova A.S., Ekushov K.A., Bykova T.A., et al. Ten-year experience of allogeneic haploidentical hematopoietic stem cell transplantation with non-manipulated grafts in children and adolescents with high-risk acute leukemia. Cell Ther Transplant 2018; 7 (2): 20–7.

20. Rodgers N.J., Kaizer A.M., Miller W.P., Rudser K.D., Orchard P.J., Braunlin E.A., et al. Mortality after hematopoietic stem cell transplantation for severe mucopolysaccharidosis type I: the 30-year University of Minnesota experience. J Inherit Metab Dis 2017; 40 (2): 271–80. DOI: 10.1007/s10545-016-0006-2

21. Donati M.A., Pasquini E., Spada M., Polo G., Burlina A. Newborn screening in mucopolysaccharidoses. Ital J Pediatr 2018; 44 (Suppl 2): 126. DOI: 10.1186/s13052-018-0552-3

22. Arunkumar N., Langan T.J., Stapleton M., Kubaski F., Mason R.W., Singh R., et al. Newborn screening of mucopolysaccharidoses: past, present, and future. J Hum Genet 2020. DOI: 10.1038/s10038-020-0744-8

23. Семенова Е.В., Станчева Н.В., Алянский А.Л., Бабенко Е.В., Вавилов В.Н., Морозова Е.В. и др. Аллогенная трансплантация гемопоэтических клеток с режимами кондиционирования со сниженной интенсивностью доз у детей и подростков с прогностически неблагоприятными формами острого лимфобластного лейкоза. Онкогематология 2011; 6 (4): 19–26.

24. Semenova E. Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation (allo-HSCT) with Different Intensity Conditioning Regimens in Children with Very High Risk Acute Lymphoblastic Leukemia (VHR ALL): A Single-Center Experience. Blood 2019.

25. Быкова Т.А., Боровкова А.С., Осипова А.А., Овечкина В.Н., Шевелева П.В., Наджафова К.Ю. и др. Использование профилактики острой реакции «трансплантат против хозяина» на основе посттрансплантационного циклофосфамида у пациентов с незлокачественными заболеваниями системы кроветворения и наследственными синдромами, имеющими показания к выполнению аллогенной трансплантации костного мозга. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2018; 17 (2): 51–8. DOI: 10.24287/1726-1708-2018-17-2-51-58