Влияние значения минимальной остаточной болезни на риск развития рецидива при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей, подростков и молодых пациентов с острым лимфобластным лейкозом

Минимальная остаточная болезнь (МОБ) – независимый фактор риска рецидива у детей сострым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ). Цель работы: оценить влияние МОБ, отслеживаемой пореаранжировкам генов IgH, IgK, TCRB, TCRG, TCRD перед аллогенной трансплантацией гемопоэтическихстволовых клеток (алло-ТГСК) и после нее, химеризма, определенного методом полимеразнойцепной реакции (ПЦР), после ТГСК на частоту развития рецидива, общую (ОВ) и бессобытийную(БСВ) выживаемость у пациентов с ОЛЛ. Данное исследование одобрено независимым этическимкомитетом и утверждено решением ученого совета ГУ «Республиканский научно-практическийцентр детской онкологии, гематологии и иммунологии» (Республика Беларусь). С 2010 по2017 г. (медиана времени наблюдения после ТГСК – 2,8 года) 51 пациент с ОЛЛ в Центре детскойонкологии, гематологии и иммунологии Республики Беларусь получили алло-ТГСК. Медианавозраста пациентов составила 11,1 (2,6–32,8) года. Точками контроля перед и после ТГСК былиопределены следующие: день –21 перед ТГСК и дни +30 ± 10, +60 ± 10, +100 ± 10, +180 ± 10,+365 ± 10 после ТГСК. Перед ТГСК 3-летняя БСВ и кумулятивная частота рецидива (КЧР)составили 71,6 ± 17,1% и 14,3 ± 14,3% соответственно у пациентов (n = 7) со значениемМОБ < 10^-4 и 0% (p = 0,0046) и 50,0 ± 29,2% (p = 0,3111) соответственно у больных (n = 4) при МОБ ≥ 10^-4.После ТГСК (n = 29) 3-летняя БСВ и КЧР составили 22,2 ± 13,9% и 66,7 ± 18,1% соответственнодля реципиентов (n = 9) с МОБ ≥ 10^-4 хотя бы в одной из анализируемых точек против 70,0 ± 10,2%(p = 0,0172) (отношение рисков (ОР) = 12,3; 95% доверительный интервал (ДИ): 2,33–64,87;p = 0,0031), и 5,0 ± 5,0% (p = 0,0004) (ОР = 50,7; 2,5–97,5% ДИ: 1,60–1608,56; p = 0,0260)соответственно для пациентов (n = 20) со значением МОБ < 10^-4 во всех точках. Реципиентысо смешанным химеризмом хотя бы в одном из исследуемых образцов костного мозга с дня+30 по день +365 имели показатели ОВ (57,1%), БСВ (40,0%) и КЧР (50,0%) хуже в сравнениис пациентами, у которых на протяжении года после ТГСК был полный донорский химеризм(79,5% (p = 0,248), 71,4% (p = 0,072) и 20,0% (p = 0,070) соответственно), хотя статистическойзначимости получено не было. МОБ является значимым фактором риска развития рецидиваи фактором, оказывающим влияние на выживаемость пациентов с ОЛЛ после алло-ТГСК.Пациенты со значением МОБ < 10^-4 на этапах перед и после алло-ТГСК имеют статистическизначимо лучшие показатели БСВ и КЧР в сравнении с теми больными, у которых значениеМОБ ≥ 10^-4.

1. Lamble A., Phelan R., Burke M. When Less Is Good, Is None Better? The Prognostic and Therapeutic Significance of Peri-Transplant Minimal Residual Disease Assessment in Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia. J Clin Med 2017; 6 (7). pii: E66. DOI: 10.3390/jcm6070066

2. Pulsipher M.A., Langholz B., Wall D.A., Schultz K.R., Bunin N., Carroll W., et al. Risk Factors and Timing of Relapse after Allogeneic Transplantation in Pediatric ALL: For Whom and When should Interventions be Tested? Bone Marrow Transplant 2015; 50 (9): 1173–9. DOI: 10.1038/bmt.2015.103

3. Leung W., Pui C.H., Coustan-Smith E., Yang J., Pei D., Gan K., et al. Detectable minimal residual disease before hematopoietic cell transplantation is prognostic but does not preclude cure for children with very-high-risk leukemia. Blood 2012; 120 (2): 468–72. DOI: 10.1182/blood-2012-02-409813

4. Bader P., Kreyenberg H., Henze G.H., Eckert C., Reising M., Willasch A., et al. Prognostic value of minimal residual disease quantification before allogeneic stem-cell transplantation in relapsed childhood acute lymphoblastic leukemia: the ALL-REZ BFM Study Group. J Clin Oncol 2009; 27 (3): 377–84. DOI:10.1200/JCO.2008.17.6065

5. Wayne A.S., Radich J.P. Pretransplant MRD: the light is yellow, not red. Blood 2012; 120 (2): 244–46. DOI: 10.1182/blood-2012-05-427443

6. Pulsipher M.A., Bader P., Klingebiel T., Cooper L.J. Allogeneic transplantation for pediatric acute lymphoblastic leukemia: the emerging role of peritransplantation minimal residual disease/chimerism monitoring and novel chemotherapeutic, molecular, and immune approaches aimed at preventing relapse. Biol Blood Marrow Transplant 2009; 15 (1 Suppl): 62–71. DOI:10.1016/j.bbmt.2008.11.009

7. Pulsipher M.A., Carlson C., Langholz B., Wall D.A., Schultz K.R., Bunin N., et al. IgH-V(D)J NGS-MRD measurement pre- and early post-allotransplant defines very low- and very highrisk ALL patients. Blood 2015; 125 (22):3501–8. DOI: 10.1182/blood-2014-12-615757

8. Athale U.H., Gibson P.J., Bradley N.M., Malkin D.M., Hitzler J.; POGO MRD Working Group. Minimal Residual Disease and Childhood Leukemia: Standard of Care Recommendations From the Pediatric Oncology Group of Ontario MRD Working Group. Pediatr Blood Cancer 2016; 63 (6): 973–82. DOI: 10.1002/pbc.25939

9. Pulsipher M.A., Wayne A.S., Schultz K.R. New frontiers in pediatric Allo-SCT: novel approachesfor children and adolescents with ALL. Bone Marrow Transplant 2014; 49 (10):1259–65. DOI: 10.1038/bmt.2014.114

10. Clark J.R., Scott S.D., Jack A.L., Lee H., Mason J., Carter G.I., et al.; United Kingdom National External Quality Assessment Service for Leucocyte Immunophenotyping Chimerism Working Group. Monitoring of chimerism following allogeneic haematopoietic stem cell transplantation (HSCT). Br J Haematol 2015; 168 (1): 26–37. DOI: 10.1111/bjh.13073

11. Gooley T.А., Leisenring W., Crowley J., Storer B.Е. Estimation of failure probabilities in the presence of competing risks: new representations of old estimators. Stat Med 1999; 18 (6): 695–706.

12. Gray R. A class of K-sample tests for comparing the cumulative incidence of a competing risk. Ann Stat 1998; 16 (3):1140–54.

13. Kaplan E., Meier P. Nonparametric Estimation from Incomplete Observations. J Am Stat Associat 1958; 53 (282):457–81.

14. Прудников Д.В., Янушкевич П.Г., Исай- кина Я.И., Минаковская Н.В., Алейникова О.В. Факторы риска развития рецидивов после аллогенной транс- плантации у детей, подростков и молодых взрослых с острым лимфобластным лейкозом. Российский журнал детской гематологии и онкологии. Сборник материалов в рамках X Конгресса НОДГО «Актуальные вопросы и перспективы развития детской гематологии-онкологии в Российской Федерации», 25–27 апреля 2019 г. Абстракт №P-123.

15. Cox D.R. Regression models and life tables (with discussion) J Royal Stat Society 1972; 34 (2): 187–220.

16. Прудников Д.В., Кирсанова Н.П., Марейко Ю.Е., Минаковская Н.В., Алейникова О.В. Результаты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при остром лимфобластном лейкозе у детей, подростков и молодых взрослых в Республике Беларусь. Педиатрия 2019; 98 (4):14–22.

17. Peters C., Schrappe M., von Stackelberg A., Schrauder A., Bader P., Ebell W., et al. Stem-cell transplantation in children with acute lymphoblastic leukemia: A prospective international multicenter trial comparing sibling donors with matched unrelated donors – The ALL-SCT-BFM-2003 trial. J Clin Oncol 2015; 33 (11): 1265–74. DOI: 10.1200/JCO.2014.58.9747

18. Burke M.J., Verneris M.R., Le Rademacher J., He W., Abdel-Azim H., Abraham A.A., et al. Transplant Outcomes for Children with T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia in Second Remission: A Report of the CIBMTR. Biol Blood Marrow Transplant 2015; 21 (12): 2154–9. DOI: 10.1016/j.bbmt.2015.08.023

19. Fagioli F., Quarello P., Zecca M., Lanino E., Rognoni C., Balduzzi A., et al. Hematopoietic stem cell transplantation for children with high-risk acute lymphoblastic leukemia in first complete remission: a report from the AIEOP registry. Haematologica 2013; 98 (8): 1273–81. DOI: 10.3324/haematol.2012.079707

20. Schrappe M. Minimal residual disease: optimal methods, timing, and clinical relevance for an individual patient. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2012; 2012: 137–42. DOI: 10.1182/asheducation-2012.1.137

21. Balduzzi A., Di Maio L., Silvestri D., Songia S., Bonanomi S., Rovelli A.,et al. Minimal residual disease before and after transplantation for childhood acute lymphoblastic leukaemia: Is there any room for intervention? Br J Haematol 2014; 164 (3): 396–408. DOI: 10.1111/bjh.12639

22. Eckert C., Hagedorn N., Sramkova L., Mann G., Panzer-Grumayer R., Peters C., et al. Monitoring minimal residual disease in children with highrisk relapses of acute lymphoblastic leukemia: Prognostic relevance of early and late assessment. Leukemia 2015; 29 (8): 1648–55. DOI: 10.1038/leu.2015.59

23. Bader P., Kreyenberg H., von Stackelberg A., Eckert C., Salzmann-Manrique E., Meisel R., et al. Monitoring of minimal residual disease after allogeneicstem- cell transplantation in relapsed childhood acute lymphoblastic leukemia allows for the identification of impending relapse: Results of the all-bfm-sct 2003 trial. J Clin Oncol 2015; 33 (11): 1275–84. DOI: 10.1200/JCO.2014.58.4631

24. Imashuku S., Terui K., Matsuyama T., Asami K., Tsuchiya S., Ishii E., et al.; multi-institutional collaborative study in Japan. Lack of clinical utility of minimal residual disease detection in all ogeneic stem cell recipients with childhood acute lymphoblastic leukemia: Multi-institutional collaborative study in Japan. Bone Marrow Transplant 2003; 31 (12): 1127–35.

25. Bader P., Kreyenberg H., Hoelle W., Dueckers G., Handgretinger R., Lang P. et al. Increasing mixed chimerism is animportant prognostic factor for unfavorable outcome in children with acute lymphoblastic leukemia after allogeneic stem-cell transplantation: possible role for pre-emptive immunotherapy? J Clin Oncol 2004; 22 (9):1696–705.

26. Terwey T.H., Hemmati P.G., Nagy M., Pfeifer H., Gökbuget N., Brüggemann M., et al. Comparison of chimerism and minimal residual disease monitoring for relapse prediction after allogeneic stem cell transplantation for adult acute lymphoblastic leukemia. Biol Blood Marrow Transplant 2014; 20 (10): 1522–9. DOI: 10.1016/j.bbmt.2014.05.026