Использование ингибиторов контрольных точек у детей с неходжкинскими лимфомами

Большая часть детей с НХЛ может быть излечена с помощью терапии 1-й линии, однако у 10– 25% пациентов отмечается рефрактерное или рецидивирующее течение (Р-Р). В этом случае прогноз становится неблагоприятным вне зависимости от дальнейшего современного лечения. В этой небольшой, но важной группе пациентов требуются новые подходы, в первую очередь, основанные на принципах таргетной терапии и иммунотерапии. Известно, что при неходжкинских лимфомах (НХЛ) часто наблюдается экспрессия PD-L1, а значит, применение ингибиторов контрольных точек (ИКТ) является теоретически обоснованным. Цель: провести анализ опыта использования ИКТ – ниволумаба и пембролизумаба у детей с Р-Р НХЛ. Исследование поддержано независимым этическим комитетом ПСПбГМУ им. И.П. Павлова. В НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой ИКТ использовались у 8 детей с Р-Р НХЛ. Медиана возраста составила 12 (2–17) лет. Распределение по диагнозам было следующим: первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома (ПМВККЛ, n = 3), периферическая Т-клеточная лимфома (ПТКЛ, n = 2), диффузная В-крупноклеточная лимфома (n = 1), лимфобластная лимфома (n = 2). Медиана предшествующих линий терапии составила 3 (1–5), при этом у всех пациентов до этого использовалась, как минимум, 1 стандартная линия терапии. НХЛ протекали рефрактерно в 5 случаях, множественные рецидивы (≥ 3) отмечались у 3 человек. Все пациенты на момент назначения терапии находились в прогрессировании основного заболевания. Ниволумаб использовался в дозе 1 мг/кг (n = 4) или 3 мг/кг (n = 3) каждые 2 нед, пембролизумаб – в дозе 2 мг/кг 1 раз в 3 нед (n = 1). Медиана введений ИКТ составила 5,5 (2–12). У 5 человек ИКТ использовались в монотерапии, у 3 – в комбинации с цитостатиками: FLAG, гемцитабин и интратекальные триплеты (n = 1), брентуксимаб ведотин (n = 1) и бендамустин (n = 1). Эффективность лечения оценивалась на основании критериев LYRIC. При достижении ремиссии использовалась консолидация с помощью трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и/или лучевой терапии. При применении ИКТ ответ на терапию отмечался у 4 из 8 пациентов (полный ответ – у 2). Причем чувствительность к лечению была зарегистрирована только у пациентов с ПМВККЛ и ПТКЛ. При медиане наблюдения 368 (36–879) дней живы 5 человек, 3 остаются в длительной ремиссии. За время исследования зафиксировано только 1 клинически значимое осложнение (цитопения), которое разрешилось после назначения глюкокортикостероидов. В заключение стоит отметить, что в работе представлены одни из первых наблюдений по успешному использованию ИКТ у детей с Р-Р НХЛ. Чувствительными к проводимому лечению оказались ПМВККЛ и ПТКЛ. Данная терапия позволяет добиваться ремиссии и, возможно, излечения у детей, которые были кандидатами для проведения паллиативной терапии в соответствии со стандартными подходами.

1. Minard-Colin V., Brugières L., Reiter A., Cairo M.S., Gross T.G., Woessmann W., et al. Non-Hodgkin Lymphoma in Children and Adolescents: Progress Through Effective Collaboration, Current Knowledge, and Challenges Ahead. J Clin Oncol 2015; 33 (27): 2963–74. DOI:10.1200/JCO.2014.59.5827

2. Windsor R., Stiller C., Webb D. Peripheral T-cell lymphoma in childhood: population- based experience in the United Kingdom over 20 years. Pediatr Blood Cancer 2008; 50 (4): 784–7.

3. Moleti M.L., Testi A.M., Foà R. Treatment of relapsed/refractory paediatric aggressive B-cell non-Hodgkin lymphoma. Br J Haematol 2020. [published online ahead of print, 2020 Mar 6]. DOI:10.1111/bjh.16461

4. Woessmann W. How to treat children and adolescents with relapsed non-Hodgkin lymphoma? Hematol Oncol 2013; 31(Suppl 1): 64–8.

5. Viviani S., Zinzani P.L., Rambaldi A., Brusamolino E., Levis A., Bonfante V., et al. ABVD versus BEACOPP for Hodgkin's Lymphoma When High-Dose Salvage Is Planned. N Engl J Med 2011; 365 (3):203–12. DOI: 10.1056/NEJMoa1100340

6. Rigaud C., Auperin A., Jourdain A., Haouy S., Couec M.L., Aladjidi N., et al. Outcome of relapse in children and adolescents with B-cell non-Hodgkin lymphoma and mature acute leukemia: A report from the French LMB study. Pediatr Blood Cancer 2019; 66 (9): e27873. DOI: 10.1002/pbc.27873

7. Maschan A., Myakova N., Aleinikova O., Abugova Y., Ponomareva N., Belogurova M., et al. Rituximab and reduced-intensity chemotherapy in children and adolescents with mature B-cell lymphoma: interim results for 231 patients enrolled in the second Russian-Belorussian multicentre study B-NHL-2010M. Br J Haematol 2019; 186 (3): 477–83. DOI: 10.1111/bjh.15944

8. Osumi T., Mori T., Fujita N., Saito A.M., Nakazawa A., Tsurusawa M., et al. Relapsed/refractory Pediatric B-cell non-Hodgkin Lymphoma Treated With Rituximab Combination Therapy: A Report From the Japanese Pediatric Leukemia/ Lymphoma Study Group. Pediatr Blood Cancer 2016; 63 (10): 1794–9. DOI: 10.1002/pbc.26105

9. Mossé Y.P., Voss S.D., Lim M.S., Rolland D., Minard C.G., Fox E., et al. Targeting ALK With Crizotinib in Pediatric Anaplastic Large Cell Lymphoma and Inflammatory Myofibroblastic Tumor: A Children's Oncology Group Study. J Clin Oncol 2017; 35 (28):3215–21. DOI: 10.1200/JCO.2017.73.4830

10. Шелихова Л.Н., Фоминых В.В., Абрамов Д.С., Мякова Н.В., Масчан М.А., Масчан А.А. Применение кризотиниба при рефрактерных формах ALK-позитивных лимфом. Терапевтический архив 2017; 89(7): 51–6.

11. Geoerger B., Kang H.J., Yalon-Oren M., Marshall L.V., Vezina C., Pappo A., et al. Pembrolizumab in paediatric patients with advanced melanoma or a PD-L1-positive, advanced, relapsed, or refractory solid tumour or lymphoma (KEYNOTE-051): interim analysis of an open-label, single-arm, phase 1–2 trial. Lancet Oncol 2020; 21 (1): 121–33.

12. Kozlov A.V., Kazantzev I.V., Iukhta T.V., Tolkunova P.S., Gevorgian A.G., Malorodov A.V., et al. Nivolumab in pediatric Hodgkin's lymphoma. Cellular Therapy and Transplantation 2019; 8 (4): 41–8.

13. Davis K.L., Fox E., Merchant M.S., Reid J.M., Kudgus R.A., Liu X., et al. Nivolumab in children and young adults with relapsed or refractory solid tumours or lymphoma (ADVL1412): a multicentre, open-label, single-arm, phase 1–2 trial. Lancet Oncol 2020; 21 (4): 541–50. DOI:10.1016/s1470-2045(20)30023-1

14. Лепик К.В. Ингибиторы иммунных контрольных точек в терапии лимфом. Кли- ническая онкогематология 2018; 11 (4):303–12.

15. Ishida Y., Agata Y., Shibahara K., Honjo T. Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death. EMBO J 1992; 11 (11): 3887–95.

16. Honjo T – Nobel Lecture. NobelPrize.org. Nobel Media AB 2019. Fri. 19 Jul 2019.

17. Rosolen A., Perkins S.L., Pinkerton C.R., Guillerman G.R., Sandlund J.T., Reiter A., et al. Revised International Pediatric Non-Hodgkin Lymphoma Staging System. J Clin Oncol 2015; 33 (18):2112–8.

18. Cheson B.D., Ansell S., Schwartz L., Gordon L.I., Advani R., Jacene H.A. Refinement of the Lugano classification response criteria for lymphoma in the era of immunomodulatory therapy. Blood 2016; 128:2489–96.

19. Валиев Т.Т., Попа А.В., Левашов А.С., Беляева Е.С., Куличкина Н.С., Курдюков Б.В. и др. Неходжкинские лимфомы у детей: 25 лет терапии. Клиническая онкогематология 2016; 9 (4): 420–37.

20. Klener P., Klanova M. Drug Resistance in Non-Hodgkin Lymphomas. Int J Mol Sci 2020; 21 (6): 2081. DOI:10.3390/ijms21062081

21. Burke A., Beishuizen A., Bhojwani D., Burkhardt B., Minard-Colin V., Norris R., et al. Ibrutinib + chemoimmunotherapy (cit) for relapsed/refractory mature b-cell non-hodgkin lymphoma (b-nhl) in children (sparkle trial): initial safety, pk, and efficacy. Hematol Oncol 2019; 37: 57–9 (abstract 27).

22. Burkhardt B., Pillon M., Taj M., Garnier N., Minard V., Hazar V., et al. Role of HST in children and adolescents with refractory or relapsed NHL. Br Jf Haematol 2018; 82 (Suppl 1): 24 (abstract 30).

23. Валиев Т.Т. Клиническая характеристика и результаты терапии рецидивов/ рефрактерных форм неходжкинских лимфом у детей: обзор литературы и анализ собственных данных. Онкогематология 2018; 13 (2): 21–31.

24. Woessmann W., Zimmermann M., Lenhard M., Burkhardt B., Rossig C., Kremens B., et al. Relapsed or refractory anaplastic large-cell lymphoma in children and adolescents after Berlin-Frankfurt- Muenster (BFM)-type first-line therapy: a BFM-group study. J Clin Oncol 2011; 29 (22): 3065–71. DOI: 10.1200/JCO.2011.34.8417.

25. Michaux K., Bergeron C., Gandemer V., Mechinaud F., Uyttebroeck A., Bertrand Y.; SFCE and the EORTC children leukemia group. Relapsed or Refractory Lymphoblastic Lymphoma in Children: Results and Analysis of 23 Patients in the EORTC 58951 and the LMT96 Protocols. Pediatr Blood Cancer 2016; 63 (7): 1214–21. DOI: 10.1002/pbc.25990

26. Burkhardt B., Reiter A., Landmann E., Lang P., Lassay L., Lakomek М., et al. Poor Outcome for Children and Adolescents With Progressive Disease or Relapse of Lymphoblastic Lymphoma: A Report From the Berlin-Frankfurt-Muenster Group. J Clin Oncol 2009; 27 (20): 3363–9. DOI: 10.1200/JCO.2008.19.3367

27. Cairo M., Auperin A., Perkins S.L., Pinkerton R., Harrison L., Goldman S., et al. Overall survival of children and adolescents with mature B cell non-Hodgkin lymphoma who had refractory or relapsed disease during or after treatment with FAB/LMB 96: a report from the FAB/LMB 96 study group. Br J Haematol 2018; 182: 859–69. 28. Sekimizu M., Mori T., Kikuchi A., Mitsui T., Sunami S., Kobayashi R., et al. Prognostic impact of cytogenetic abnormalities in children and adolescents with mature Bcell non-Hodgkin lymphoma: a report from the Japanese Pediatric Leukemia/ Lymphoma Study Group (JPLSG). Pediatr Blood Cancer 2015; 62 (7): 1294–6.

28. Van Den Neste E., Schmitz N., Mounier N., Gill D., Linch D., Trneny M., et al. Outcome of patients with relapsed diffuse large B-cell lymphoma who fail second- line salvage regimens in the International CORAL study. Bone Marrow Transplant 2016; 51 (1): 51–7. DOI:10.1038/bmt.2015.213

29. Jourdain A., Auperin A., Minard-Colin V., Aladjidi N., Zsiros J., Coze C., et al. Outcome and prognostic factors of relapse in children and adolescents with mature B-cell lymphoma and leukemia treated in 3 consecutive prospective lymphomes Malins B protocols. Study of the Societe Francaise des Cancers de l’Enfant. Haematologica 2015; 100 (6): 810–7.

30. Абрамов Д.С., Мякова Н.В. ALK-позитив- ная анапластическая крупноклеточная лимфома: диагностика, клинические проявления, лечение (обзор литературы). Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2015; 14 (2): 12–9.

31. Gross T.G., Hale G.A., He W., Camitta W.B., Sanders J.E., Cairo M.S., et al. Hematopoietic stem cell transplantation for refractory or recurrent non-Hodgkin lymphoma in children and adolescents. Biol Blood Marrow Transplant 2010; 16:223–30.

32. Zinzani P.L., Ribrag V., Moskowitz C.H., Michot J.M., Kuruvilla J., Balakumaran A., et al. М Safety and tolerability of pembrolizumab in patients with relapsed/ refractory primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood 2017; 130 (3):267–70.

33. Armand A., Rodig S., Melnichenko V., Thieblemont C., Bouabdallah K., Tumyan G., et al. Pemrolizumab in Relapsed or Refractory Primary Mediastinal Large B-cell Lymphoma. J Clin Oncol 2019; 37(34): 3291–9.

34. Li X., Cheng Y., Zhang M., Yan J., Li L., Fu X., et al. Activity of pembrolizumab in relapsed/refractory NK/T-cell lymphoma. J Hematol Oncol 2018; 11 (1):15. DOI:10.1186/s13045-018-0559-7