Интенсивная комплексная терапия пациентов с первично-резистентным течением и рецидивами нейробластомы: опыт НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой

Первичная резистентность к терапии у пациентов с нейробластомой (НБ) группы высокого риска выявляется в 20% случаев и у более 50% детей, завершивших программу лечения, в дальнейшем развивается рецидив. Единого подхода к лечению этих пациентов не существует, а прогноз исхода заболевания крайне неблагоприятен. Данное исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России. В исследование включены 78 пациентов с первично-резистентной формой (n = 33) или рецидивом (n = 45) НБ, получавших лечение в клинике НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. Медиана возраста составила 5 (1–20) лет. В 20 случаях проводили терапию 2-й линии на основе топотекана (n = 10) либо иринотекана (n = 10), а у 58 пациентов – комбинированную химио- и таргетную терапию (схема RIST: rapamycin, irinotecan, sirolimus, temozolomide; рапамицин, иринотекан, сиролимус, темозоломид). Девятнадцати пациентам с первично-резистентным течением (n = 4) или системным рецидивом заболевания (n = 15) в дальнейшем была выполнена аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток от гаплоидентичного донора (гапло-ТГСК). Во всех случаях применялись флударабин-содержащие немиелоаблативные режимы кондиционирования. В 10 случаях трансплантат модифицировали методом иммуномагнитной селекции (ИМС), а в 9 случаях в целях профилактики реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) использовали посттрансплантационный циклофосфан (ПТЦф). В дальнейшем 16 из 19 пациентов получили терапию после гапло-ТГСК. Клинический эффект зафиксирован у 79% пациентов. Медиана бессобытийной выживаемости (БСВ) в группе терапии 2-й линии составила 2,5 (1–11) мес, а в группе RIST – 8 (1–76) мес. Полный и хороший частичный ответы в группах реципиентов терапии 2-й линии и RIST были зафиксированы в 5% и 15%, 14% и 31% случаев соответственно. Токсичность терапии была сравнимой в обеих группах. В группе реципиентов гапло-ТГСК медиана БСВ составила 15 мес, а 2-летние ОВ и БСВ – 44% и 21% соответственно. В настоящий момент живы 7 (37%) из 19 пациентов, а ответ сохраняется у 4 (21%) из 19. Все пациенты с длительным ответом получали посттрансплантационную терапию. Достоверных различий в медиане БСВ в зависимости от используемого режима профилактики РТПХ (ИМС против ПТЦф) и совместимости по KIR-системе в паре донор–реципиент выявлено не было. Комбинированная химио- и таргетная терапия (схема RIST) обладает благоприятным профилем токсичности и эффективности, в том числе у пациентов, не ответивших на предыдущие линии терапии. Гапло-ТГСК с посттрансплантационной терапией позволяет добиться длительного ответа у 20% пациентов.

1. Мень Т.Х., Поляков В.Г., Алиев М.Д. Эпидемиология злокачественных новообразований у детей в России. Онкопедиатрия 2014; (1): 7–13.

2. Berthold F., Spix C., Katsch P., Lampert F. Incidence, Survival, and Treatment of Localized and Metastatic Neuroblastoma in Germany 1979–2015. Paediatr Drugs 2017; 19 (6):577–93. DOI: 10.1007/s40272-017-0251-3

3. Smith M.A., Alterkruse S.F., Adamson P.C., Reaman G.H., Seibel N.L. Declining childhood and adolescent cancer mortality. Cancer 2014; 120 (16): 2497–506. DOI: 10.1002/cncr.28748.

4. Simon T., Berthold F., Borkhardt A., Kremens B., De Carolis B., Hero B. Treatment and outcomes of patients with relapsed, high-risk neuroblastoma: results of German trials. Pediatr Blood Cancer 2011; 56 (4): 578–83. DOI: 10.1002/pbc.22693

5. Matthay K.K., Reynolds C.P., Seeger R.C., Shimada H., Adkins E.S., Haas-Kogan D., et al. Long-term results for children with high-risk neuroblastoma treated on a randomized trial of myeloablative therapy followed by 13-cis-retinoic acid: a children's oncology group study. J Clin Oncol 2009; 27 (7): 1007–13. DOI: 10.1200/JCO.2007.13.8925

6. Хижников А.В., Казанцев А.П. Лечение пациентов с нейробластомой группы высокого риска. Онкопедиатрия 2017; 4 (2): 131–40. DOI: 10.15690/onco.v4i2.1707

7. Казанцев И.В., Геворгян А.Г., Юхта Т.В., Толкунова П.С., Козлов А.В., Андреева Т.В. и др. Высокодозная полихимиотерапия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с нейробластомой группы высокого риска: опыт НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2018; 5 (4): 11–20. DOI: 10.17650/2311-1267-2018-5-4-11-20

8. Cole K.A., Maris J.M. New Strategies in Refractory and Recurrent Neuroblastoma: Translational Opportunities to Impact Patient Outcome. Clin Cancer Res 2012; 18 (9): 2423–8. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-11-1409

9. Garaventa A., Parodi S., De Bernardi B., Dau D., Manzitti C., Conte M., et al. Outcome of children with neuroblastoma after progression or relapse. A retrospective study of the Italian neuroblastoma registry. Eur J Cancer 2009; 45 (16): 2835–42. DOI: 10.1016/j.

10. ejca.2009.06.01010. London W.B., Castel V., Monclair T., Ambros P.F., Pearson A.D., Cohn S.L., et al. Clinical and biologic features predictive of survival after relapse of neuroblastoma: a report from the International Neuroblastoma Risk Group project. J Clin Oncol 2011; 29 (24): 3286–92. DOI: 10.1200/JCO.2010.34.3392

11. Basta N.O., Halliday G.C., Makin G., Birch J., Feltbower R., Bown N., et al. Factors associated with recurrence and survival length follow in grelapse in patients with neuroblastoma. Br J Cancer 2016; 115(9): 1048–57. DOI: 10.1038/bjc.2016.302

12. London W.B., Bagatell R., Weigel B.J., Fox E., Guo D., Van Ryn C., et al. Historical time to disease progression and progression- free survival in patients with recurrent/ refractory neuroblastoma treated in the modern era on Children's Oncology Group early-phase trials. Cancer 2017; 123 (24): 4914–23. DOI: 10.1002/cncr.30934

13. Moreno L., Rubie H., Varo A., Le Deley M.C., Amoroso L., Chevance A., et al. Outcome of children with relapsed or refractory neuroblastoma: A meta‐analysis of ITCC/ SIOPEN European phase II clinical trials. Pediatr Blood Cancer 2017; 64 (1):25–31. DOI: 10.1002/pbc.26192

14. Berthold F., Hömberg M., Proleskovskaya I., Mazanek P., Belogurova M., Ernst A., et al. Metronomic therapy has low toxicity and is as effective as current standard treatment for recurrent high-risk neuroblastoma. Pediatr Hematol Oncol 2017; 34 (5): 308–19. DOI: 10.1080/08880018.2017.1373314

15. Corbacioglu S., Steinbach D., Lode H.N., Gruhn B., Fruehwald M., Broeckelman Meinolf Suttorp M., et al. The RIST design: a molecularly targeted multimodal approach for the treatment of patients with relapsed and refractory neuroblastoma. J Clin Oncol 2013; 31 (suppl; abstr 10017). DOI: 10.1200/jco.2013.31.15_suppl.10017

16. Illhardt T., Toporski J., Feuchtinger T., Turkiewicz D., Teltschik H.M., Ebinger M., et al. Haploidentical Stem Cell Transplantation for Refractory/Relapsed Neuroblastoma. Biol Bone Marrow Transplant 2018; 24 (5): 1005–12. DOI: 10.1016/j.bbmt.2017.12.805

17. Choi Y.B., Son M.H., Cho H.W., Ma Y., Lee J.W., Kang E.S., et al. Safety and immune cell kinetics after donor natural killer cell infusion following haploidentical stem cell transplantation in children with recurrent neuroblastoma. PLoS One 2019; 14 (12): e0225998. DOI: 10.1371/journal.pone.0225998

18. Lang P., Flaadt T., Ebinger M., Schlegel P., Lode H., Ladenstein R., et al. Haploidentical stem cell transplantation and subsequent immunotherapy with antiGD2 antibody for patients with relapsed metastatic neuroblastoma. Clin Cancer Res 2019; 7 (2s): abstract A013. DOI: 10.1158/2326-6074.CRICIMTEATIAACR18-A013

19. Di Giannatale A., Dias-Gastellier N., Devos A., Mc Hugh K., Boubaker A., Courbon F., et al. Phase II study of temozolomide in combination with topotecan (TOTEM) in relapsed or refractory neuroblastoma: a European Innovative Therapies for Children with Cancer-SIOP- European Neuroblastoma study. Eur J Cancer 2014; 50 (1): 170–7. DOI: 10.1016/j.ejca.2013.08.012

20. Bagatell R., London W.B., Wagner L.M., Voss S.D., Steward C.F., Maris J.M., et al. Phase II study of irinotecan and temozolomide in children with relapsed or refractory neuroblastoma: a Children's Oncology Group study. J Clin Oncol 2011; 29 (2): 208–13. DOI: 10.1200/JCO.2010.31.7107

21. Herd F., Basta N.O., McNally R.J.Q., Tweeddle D.A. A systematic review of re-induction chemotherapy for children with relapsed high-risk neuroblastoma. Eur J Cancer 2019; 111: 50–58. DOI: 10.1016/j.ejca.2018.12.032

22. Galanis A., Levis M. Inhibition of c-Kit by tyrosine kinase inhibitors. Haematologica 2015; 100 (3): e77–9. DOI: 10.3324/haematol.2014.117028

23. Vitali R., Cesi V., Nicotra M.R., McDowell H.P., Donfrancesco A., Mannarino O., et al. c-Kit is preferentially expressed in MYCN-amplified neuroblastoma and its effect on cell proliferation is inhibited in vitro by STI-571. Int J Cancer 2003; 106 (2): 147–52. DOI: 10.1002/ijc.11187

24. Grasso S., Cangelosi D., Chapelle J., Alzona M., Centonze G., Lamolinara A., et al. The SRCIN1/p140Capadaptor protein negatively regulates the aggressiveness of neuroblastoma. Cell Death Differ 2020; 27 (2): 790-807. DOI: 10.1038/s41418-019-0386-6

25. Johnsen J.I., Segerström L., Orrego A., Elfman L., Henriksson M., Kågedal B., et al. Inhibitors of mammaliantarget of rapamycin downregulate MYCN protein expression and inhibit neuroblastoma growth in vitro and in vivo. Oncogene 2008; 27 (20): 2910–22.

26. Corbacioglu S., Kilic M., Westhoff M.A., Reinhardt D., Fulda S., Debatin K.M. Newly-identified c-KIT receptor tyrosine kinase ITD in childhood AML induces ligand-independent growth and is responsive to a synergistic effect of imatinib and rapamycin. Blood 2006; 108 (10): 3504–13. DOI: 10.1182 /blood-2006-05-021691

27. Kim K.W., Kim J.Y., Qiao J., Clark R.A., Powers C.M., Correa H., et al. Dual-Targeting AKT2 and ERK in cancer stem-like cells in neuroblastoma. Oncotarget 2019; 10 (54): 5645–59. DOI: 10.18632/oncotarget.27210

28. Aplenc R., Blaney S.M., Strauss L.C., Balis F.M., Shusterman S., Ingle A.M., et al. Pediatric phase I trial and pharmacokinetic study of dasatinib: a report from the children's oncology group phase I consortium. J ClinOncol 2011; 29 (7):839–44. DOI: 10.1200/JCO.2010.30.7231

29. Bagatell R., Norris R., Ingle A.M., Ahern C., Voss S., Fox E., et al. Phase 1trial of temsirolimus in combination with irinotecan and temozolomide in children, adolescents and young adults with relapsed or refractory solid tumors: a Children's Oncology Group Study. Pediatr Blood Cancer 2014; 61 (5): 833–9. DOI: 10.1002/pbc.24874

30. La Rosée P., Martiat P., Leitner A., Klag T., Müller M.C., Erben P., et al. Improved to lerability by a modified intermittent treatment schedule of dasatinib for patients with chronic myeloid leukemia resistant or intolerant to imatinib. Ann Hematol 2013; 92 (10): 1345–50. DOI: 10.1007/s00277-013-1769-2

31. Indolfi P., Corbacioglu S., Perrotta S., Rossi F., Marte A., Pota E., et al. Targeted molecular therapy (modified RIST regimen) in relapsed high risk stage IV neuroblastoma: two cases report. Theory Clin Pract Pediatr 2018; 2 (1): 1–3. DOI: 10.25082 /TCPP.2018.01.002 32. Zhou M.J., Doral M.Y., DuBois S.G., Villablanca J.G., Yanik G.A., Matthay K.K. Different outcomes for relapsed versus refractory neuroblastoma after therapy with (131)I-metaiodobenzylguanidine ((131)I-MIBG). Eur J Cancer 2015; 51 (16): 2465–72. DOI: 10.1016/j.ejca.2015.07.023

32. Lee J.W., Kang E.S., Sung K.W., Yi E., Lee S.H., Yoo K.H., et al. Incorporation of high-dose 131I-metaiodobenzylguanidine treatment into killer immunoglobulin- like receptor/HLA-ligand mismatched haploidentical stem cell transplantation for children with neuroblastoma who failed tandem autologous stem cell transplantation. Pediatr Blood Cancer 2017; 64 (6). DOI: 10.1002/pbc.26399

33. Mueller I., Ehlert K., Endres S., Pill L., Siebert N., Kietz S., et al. Tolerability, response and outcome of high-risk neuroblastoma patients treated with long-term infusion of anti-GD2 antibody ch14.18/CHO. MAbs 2018; 10 (1): 55–61. DOI: 10.1080/19420862.2017.1402997

34. Mody R., Yu A.L., Naranjo A., Zhang F.F., London W.B., Shulkin B.L., et al. Irinotecan, Temozolomide and Dinutuximab with GM-CSF in Children With Refractory or Relapsed Neuroblastoma: A Report From the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 2020; JCO2000203. DOI: 10.1200/JCO.20.00203. [Epub ahead of print]

35. Kanold J., Paillard C., Tchirkov A., Lang P., Kelly A., Halle P., et al. NK cell immunotherapy for high-risk neuroblastoma relapse after haploidentical HSCT. Pediatr Blood Cancer 2012; 59 (4): 739–42. DOI: 10.1002/pbc.24030

36. Lang P., Pfeiffer M., Müller I., Schumm M., Ebinger M., Koscielniak E., et al. Haploidentical stem cell transplantation in patients with pediatric solid tumors: preliminary results of a pilot study and analysis of graft versus tumor effects. Klin Padiatr 2006; 218 (6): 321–6.

37. Толкунова П.С., Казанцев И.В., Геворгян А.Г., Юхта Т.В., Козлов А.В., Морозова Е.В. и др. Длительная стабилизация заболевания после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у пациента с рецидивом нейробластомы. Клиническое наблюдение и обзор литературы. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2018; 5 (1): 68–72. DOI: 10.17650/2311-1267-2018-5-1-68-72

38. Toporski J., Garkavij M., Tennval J., Ora I., Gleisner K.S., Dykes J.H., et al. High-dose iodine-131-metaiodobenzylguanidine with haploidentical stem cell transplantation and posttransplant immunotherapy in children with relapsed/refractory neuroblastoma. Biol Blood Marrow Transplant 2009; 15 (9): 1077–85. DOI: 10.1016/j.bbmt.2009.05.007

39. Koh K.N., Im H.J., Kim H., Kim N., Choi E.S., Park C.J., et al. ab T-cell-depleted haploidentical hematopoietic cell transplantation and zoledronate/interleukin-2 therapy in children with relapsed, highrisk neuroblastoma. Bone Marrow Transplant 2019; 54 (2): 348–52. DOI: 10.1038/s41409-018-0305-3

40. Kohli S., Rastogi N., Nivargi S., Chopra Y.R., Thakkar S.D., Sen I.B., et al. MIBG followed by haploidentical stem cell transplant with post transplant cyclophosphamide in relapsed/refractory neuroblastoma. J Clin Oncol 2017; 34 (15s). DOI: 10.1200/JCO.2016.34.15_suppl.e22002

41. Llosa N.J., Cooke K.R., Chen A.R., Gamper C.J., Klein O.R., Zambidis E.T., et al. Reduced-Intensity Haploidentical Bone Marrow Transplantation with Post-Transplant Cyclophosphamide for Solid Tumors in Pediatric and Young Adult Patients. Biol Blood Marrow Transplant 2017; 23 (12): 2127–36. DOI: 10.1016/j.bbmt.2017.08.012