Глиомы низкой степени злокачественности с мутацией V600E в гене BRAF у детей: особенности клинического течения и возможности терапии

Основным патогенетическим механизмом развития глиом низкой степени злокачественности (ГНСЗ) является активация сигнального пути MAPK, потенцированная генетическими аберрациями в гене BRAF. Цель: провести анализ частоты встречаемости мутации V600E в гене BRAF у детей с ГНСЗ, а также особенностей клинического течения заболевания у этих пациентов и возможностей использования таргетной терапии. Данное исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России. В работе проанализированы клинические и молекулярно-генетические характеристики 69 пациентов с ГНСЗ. Определение мутации в гене BRAF было выполнено методом аллель-специфичной полимеразной цепной реакции в режиме реального времени с проверкой результатов методом секвенирования по Сэнгеру. Мутация V600E в гене BRAF выявлена у 15 (21,7%) из 69 пациентов. У большинства больных с наличием мутации опухоль локализовалась в срединных структурах: хиазмально-селлярной области (n = 7), подкорковых узлах (n = 1) и стволе головного мозга (n = 2). В группе пациентов с мутацией V600E в гене BRAF 2-летняя выживаемость без прогрессии составила 30,0% (13,0, 69,4), в группе пациентов без мутации – 66,2% (50,7, 86,6). Продолженный рост/рецидив заболевания после стандартной терапии выявлен у 10 (66,7%) из 15 пациентов в группе с мутацией и у 18 (33,3%) из 54 – в группе без мутации. Медиана времени наблюдения в группе с мутацией составила 1 год 11 мес, в группе без мутации – 1 год 7 мес. Медиана времени до продолженного роста/рецидива в группе с мутацией составила 9,5 мес, без мутации – 3 года 1 мес (p = 0,001). Пяти пациентам с мутацией V600E в качестве терапии 2-й линии была назначена таргетная терапия (монотерапия ингибитором BRAF – 3 больным, комбинированная терапия ингибиторами BRAF и MEK – 2) с хорошим ответом на терапию (полный ответ – 2 человека, частичный ответ – 3). Наличие мутации V600E в гене BRAF определяет плохой прогноз у пациентов с ГНСЗ. Предварительные результаты указывают на эффективность таргетной терапии в этой группе пациентов.

1. Ostrom Q.T., Gittleman H., Fulop J., Liu M., Blanda R., Kromer C., et al. CBTRUS statistical report: Primary brain and central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2008-2012. Neuro Oncol 2015; Suppl 4: iv1–62. DOI: 10.1093/neuonc/nov189

2. Sievert A.J., Fisher M.J. Pediatric low-grade gliomas. J Child Neurol 2009; 24 (11): 1397–408. DOI: 10.1177/0883073809342005

3. Валиахметова Э.Ф., Быданов О.И., Горелышев С.К., Серова Н.К., Лазарева Л.А., Шишкина Л.В. и др. Глиомы зрительного пути у детей: прогностические факторы, оценка ответа и роль двухкомпонентной химиотерапии. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2019; 18 (1): 62–72. DOI: 10.24287/1726-1708-2019-18-1-62-72

4. Pfister S., Janzarik W.G., Remke M., Ernst A., Werft W., Becker N., et al. BRAF gene duplication constitutes a mechanism of MAPK pathway activation in lowgrade astrocytomas. J. Clin Invest 2008; 118 (5): 1739–49. DOI: 10.1172/JCI33656

5. Lassaletta A., Zapotocky M., Mistry M., Ramaswamy V., Honnorat M., Krishnatry R., et al. Therapeutic and prognostic implications of BRAF V600E in pediatric low-grade gliomas. J Clin Oncol 2017; 35 (25): 2934–41. DOI: 10.1200/JCO.2016.71.8726

6. Ho C.Y., Mobley B.C., Gordish-Dressman H., VandenBussche C.J., Mason G.E., Bornhorst M., et al. A clinicopathologic study of diencephalic pediatric low-grade gliomas with BRAF V600 mutation. Acta Neuropathol 2015; 130 (4): 575–85. DOI: 10.1007/s00401-015-1467-3

7. Lassaletta A., Mistry M., Arnoldo A., Ryall S., Guereirro Stucklin A.S., Krishnatry R., et al. Relationship of BRAF V600E and associated secondary mutations on survival rate and response to conventional therapies in childhood low-grade glioma. Clin Oncol 2016; 34 (15): 10509. DOI: 10.1200/JCO.2016.34.15_suppl.10509

8. Rush S., Foreman N., Liu A. Brainstem ganglioglioma successfully treated with vemurafenib. J Clin Oncol 2013; 31 (10): 159–60. DOI: 10.1200/JCO.2012.44.1568

9. Kieran M.W. Targeting BRAF in pediatric brain tumors. Am Soc Clin Oncol Educ Book 2014; e436–40.

10. Rizos H., Menzies A.M., Pupo G.M., Carlino M.S., Fung C., Hyman J., et al. BRAF inhibitor resistance mechanisms in metastatic melanoma: Spectrum and cli nical impact. Clin Cancer Res 2014; 20 (7): 1965–77. DOI: 10.1158/10780432.CCR-13-3122

11. Louis D.N., Ohgaki H., Wiestler O.D., Cavenee W.K.; International Agency for Research on Cancer. WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System 2007.

12. Louis D.N., Perry A., Reifenberger G., von Deimling A., FigarellaBranger D., Cavenee W.K., et al. The 2016 World Health Organization Classifi cation of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Acta Neuropathol 2016; 131 (6): 1–18. DOI: 10.1007/s00401-016-1545-1

13. Gnekow A.K., Kandles D., Tilburg C., Azizi A.A., Opocher E., Stokland T., et al. SIOP-E-BTG and GPOH Guidelines for Diagnosis and Treatment of Children and Adolescents with Low Grade Glioma. Klin Padiatr 2019; 231 (3): 107–35. DOI: 10.1055/a-0889-8256

14. Kyung Myung J., Cho H., Park C.-K., Kim S.-K., Lee S.-H., Park S.-H. Analysis of the BRAF(V600E) Mutation in Central Nervous System Tumors. Transl Oncol 2012; 5 (6): 430–6. DOI: 10.1593/tlo.12328

15. Dodgshun A.J., SantaCruz N., Hwang J., Ramkissoon S.H., Malkin H., Bergthold G., et al. Disseminated glioneuronal tumors occurring in childhood: treatment outcomes and BRAF alterations including V600E mutation. J Neurooncol 2016; 128 (2): 293–302. DOI: 10.1007/s11060-016- 2109-x

16. Alexiou G.A., Moschovi M., Stefanaki K., Prodromou C., Sfakianos G., Prodromou N. Malignant Progression of a Pleomorphic Xanthoastrocytoma in a Child. Neuropediatrics 2010; 41 (2): 69–71. DOI: 10.1055/s-0030-1255094

17. Mistry M., Zhukova N., Merico D., Rakopoulos P., Krishnatry R., Shago M., et al. BRAF Mutation and CDKN2A Deletion Define a Clinically Distinct Subgroup of Childhood Secondary High-Grade Glioma. J Clin Oncol 2015; 33 (9): 1015–22. DOI: 10.1200/JCO.2014.58.3922

18. Del Bufalo F., Ceglie G., Cacchione A., Alessi I., Colafati G.S., Carai A., et al. BRAFV600E inhibitor (vemurafenib) for BRAF V600E mutated low grade gliomas. Front Oncol 2018; 8: 526. DOI: 10.3389/fonc.2018.00526

19. Lassaletta A., Guerreiro Stucklin A., Ramaswamy V., Zapotocky M., McKeown T., Hawkins C., et al. Profound clinical and radiological response to BRAF inhibition in a 2-month-old diencephalic child with hypothalamic/chiasmatic glioma. Pediatr Blood Cancer 2016; 63 (11): 2038–41. DOI: 10.1002/pbc.26086

20. Hargrave D.R., Bouffet E., Tabori U., Broniscer A., Cohen K.J., Hansford J.R., et al. Efficacy and Safety of Dabrafenib in Pediatric Patients with BRAF V600 Mutation– Positive Relapsed or Refractory LowGrade Glioma: Results from a Phase I/ IIa Study. Clin Cancer Res 2019; 25: 1–9. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-2177

21. Nicolaides T., Nazemi K., Crawford J., Kilburn L., Minturn J., Gajjar A., et al. A safety study of vemurafenib, an oral inhibitor of BRAFV600E, in children with recurrent/refractory BRAFV600E mutant brain tumor: PNOC-002. Neuro Oncol 2017; 19 (Suppl 6): vi188. DOI: 10.1093/neuonc/nox168.761

22. Bouffet E., Kieran M., Hargrave D.R., Roberts S., Aert I., Broniscer A., et al. Trametinib therapy in pediatric patients with low-grade gliomas (LGG) with BRAF gene fusion; a disease-specific cohort in the first pediatric testing of trametinib. Neuro Oncol 2018; 20 (Suppl 2): i114. DOI: 10.1093/neuonc/noy059.387

23. Heinzerling L., Eigentler T.K., Fluck M., Hassel J.C., Heller-schenck D., Leipe J., et al. Tolerability of BRAF/MEK inhibitor combinations: adverse event evaluation and management. ESMO Open 2019; 4: e000491. DOI: 10.1136/esmoopen-2019-000491