Прогностическая роль различных перестроек 11q23/KMT2A у детей первого года жизни с острым лимфобластным лейкозом

Целью данной работы была оценка прогностической роли перестроек 11q23/KMT2A у детей первого года жизни с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) из B-линейных предшественников, включенных в российско-белорусское мультицентровое исследование MLL-Baby. Данное исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета ГАУЗ СO «Институт медицинских клеточных технологий» (Екатеринбург). Перестройки 11q23/KMT2A выявлены у 100 (72%) из 139 пациентов, включенных в исследование. Бессобытийная выживаемость (БСВ) в группе промежуточного риска протокола MLL-Baby составила 35,1% (стандартная ошибка (СО) 6,9%), в группе высокого риска – 38,3% (СО 7,1%) (p = 0,941). Наименее прогностически благоприятным оказалось наличие транслокации t(9;11)/KMT2A-MLLT3: БСВ составила 18,8% (СО 9,8%), кумулятивная частота развития рецидива (КЧР) – 75,0% (СО 9,7%). Промежуточные результаты были выявлены у пациентов с транслокациями t(4;11)/KMT2A– AFF1 и t(11;19)/KMT2A-MLLT1: БСВ – 36,9% (СО 7,2%) и 32,7% (СО 10,4%) соответственно; КЧР – 46,3% (СО 7,8%) и 50,9% (СО 12,3%) соответственно. А наилучшие показатели зафиксированы у пациентов с транслокацией t(10;11)(p12;q23)/KMT2A-MLLT10: БСВ – 83,3% (СО 15,2%), КЧР – 0,0%. В многофакторном анализе показателями, связанными с неблагоприятным исходом KMT2A-позитивного ОЛЛ в исследованной группе пациентов, были инициальный нейролейкоз (p = 0,020), инициальный гиперлейкоцитоз выше 300 × 109 /л (p = 0,028), более 5% бластов в костном мозге на 15-й день терапии (p = 0,012), наличие транслокации t(11;19)/KMT2A-MLLT1 (p = 0,012). 

1. Pieters R., De Lorenzo P., Ancliff e P., Aversa L., Brethon B., Biondi A., et al. Outcome of infants younger than 1 year with acute lymphoblastic leukemia treated with the Interfant-06 protocol: results from an international phase III randomized study. J Clin Oncol 2019; 37 (25): 2246–56. DOI: 10.1200/JCO.19.00261

2. Dreyer Z., Hilden J., Jones T., Devidas M., Winick N., Willman C., et al. Intensifi ed chemotherapy without SCT in infant ALL: results from COG P9407 (Cohort 3). Pediatr Blood Cancer. 2015; 62 (3): 419–26. DOI: 10.1002/pbc.25322

3. Pui C.-H., Chessells J., Camitta B., Baruchel A., Biondi A., Boyett J., et al. Clinical heterogeneity in childhood acute lymphoblastic leukemia with 11q23 rearrangements. Leukemia 2003; 17(4): 700– 6. DOI: 10.1038/sj.leu.2402883

4. Tomizawa D., Koh K., Sato T., Kinukawa N., Morimoto A., Isoyama K., et al. Outcome of risk-based therapy for infant acute lymphoblastic leukemia with or without an MLL gene rearrangement, with emphasis on late effects: a fi nal report of two consecutive studies, MLL96 and MLL98, of the Japan Infant Leukemia Study Group. Leukemia 2007; 22 (11): 2258–63. DOI: 10.1038/sj.leu.2404903

5. Pieters R., Schrappe M., de Lorenzo P., Hann I., De Rossi G., Felice M., et al. A treatment protocol for infants younger than 1 year with acute lymphoblastic leukaemia (Interfant-99): an observational study and a multicentre randomised trial. Lancet 2007; 370: 240–50. DOI: 10.1016/S0140-6736(07)61126-X

6. Meyer C., Burmeister T., Gröger D., Tsaur G., Fechina L., Renneville A., et al. The MLL recombinome of acute leukemias in 2017. Leukemia 2018; 32 (2): 273–84. DOI: 10.1038/leu.2017.213

7. HUGO gene nomenclature committee. Доступно по: https://www.genenames.org/data/gene-symbol-report/#!/hgnc_id/HGNC:7132. Дата обращения 26.01.2021.

8. Hilden J., Dinndorf P., Meerbaum S, Sather H., Villaluna D., Heerema N., et al. Analysis of prognostic factors of acute lymphoblastic leukemia in infants: report on CCG 1953 from the Children's Oncology Group. Blood 2006; 108 (2): 441–51. DOI: 10.1182/blood-2005-07-3011

9. Chen C., Sorensen P., Domer P., Reaman G., Korsmeyer S., Heerema N., et al. Molecular rearrangements on chromosome 11q23 predominate in infant acute lymphoblastic leukemia and are associated with specifi c biologic variables and poor outcome. Blood 1993; 81 (9): 2386– 93.

10. Tomizawa D., Miyamura T., Imamura T., Watanabe T., Saito A.M., Ogawa A., et al. A risk-stratifi ed therapy for infants with acute lymphoblastic leukemia: a report from the JPLSG MLL-10 trial. Blood 2020; 136 (16): 1813–23. DOI: 10.1182/blood.2019004741

11. Brown P., Kairalla J., Wang C., Dreyer Z., Salzer W., Sorenson M., et al. Addition of FLT3 inhibitor lestaurtinib to post-induction chemotherapy does not improve outcomes in MLL-rearranged infant acute lymphoblastic leukemia (ALL): AALL0631, a Children’s Oncology Group study [abstract]. Pediatr Blood Cancer 2016; 63 (Suppl S3). Abstract S7.

12. Biondi A., Rizzari C., Valsecchi M.G., De Lorenzo P., Aricò M., Basso G., et al. Role of treatment intensification in infants with acute lymphoblastic leukemia: results of two consecutive AIEOP studies. Haematologica 2006; 91 (4): 534–7. DOI: 10.3324/%25x

13. Chessells J., Harrison C., Kempski H., Webb D., Wheatley K., Hann I., et al. Clinical features, cytogenetics and outcome in acute lymphoblastic and myeloid leukaemia of infancy: report from the MRC Childhood Leukaemia working party. Leukemia 2002; 16 (5): 776–84.

14. Reaman G., Sposto R., Sensel M., Lange B., Feusner J., Heerema N., et al. Treatment outcome and prognostic factors for infants with acute lymphoblastic leukemia treated on two consecutive trials of the Children’s Cancer Group. J Clin Oncol 1999; 17 (2): 445–55.

15. Dördelmann M., Reiter A., Borkhardt A., Ludwig W.-D., Götz N., Viehmann S., et al. Prednisone response is the strongest predictor of treatment outcome in infant acute lymphoblastic leukemia. Blood 1999; 94 (4): 1209–17. DOI: 10.1182/blood.V94.4.1209

16. Silverman L., McLean T., Gelber R., Donnelly M., Gilliland D., Tarbell N., et al. Intensified therapy for infants with acute lymphoblastic leukemia: results from the Dana-Farber Cancer Institute Consortium. Cancer 1997; 80 (12): 2285–95. DOI: 10.1002/(SICI)1097-0142(19971215)80%3A12< 2285%3A%3AAID-CNCR10>3.0. CO%3B2-Q

17. Frankel L., Ochs J., Shuster J., Dubowy R., Bowman W., Hockenberry-Eaton M., et al. Therapeutic trial for infant acute lymphoblastic leukemia: the Pediatric Oncology Group experience (POG 8493). J Pediatr Hematol Oncol 1997; 19 (1): 35–42. DOI: 10.1097/00043426-199701000-00005

18. Ferster A., Bertrand Y., Benoit Y., Boilletot A., Behar C., Margueritte G., et al. Improved survival for acute lymphoblastic leukaemia in infancy: the experience of EORTC-Childhood Leukaemia Cooperative Group. Br J Haematol 1994; 86 (2): 284–90.

19. Fechina L., Shorikov E., Tsaur G., Saveliev L., Popov A., Aleinikova O., et al. Contribution of all-trans retinoic acid to improved early relapse-free outcome in infant acute lymphoblastic leukemia comparing to the chemotherapy alone. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2007; 110 (11): 832А. DOI: 10.1182/ blood.V110.11.2828.2828

20. Popov A., Buldini B., de Lorenzo P., Disarò S., Verzhbitskaya T., Movchan L., et al. Prognostic value of minimal residual disease measured by fl ow-cytometry in two cohorts of infants with acute lymphoblastic leukemia treated according to either MLL-Baby or Interfant protocols. Leukemia 2020; 34 (11): 3042–6. DOI: 10.1038/s41375-020-0912-z

21. Bennett J., Catovsky D., Daniel M., Flandrin G., Galton D., Gralnick H., et al. Proposals for the classifi cation of the acute leukaemias. French-American-British (FAB) co-operative group. Br J Haematol 1976; 33 (4): 451–8.

22. Bene M.C., Castoldi G., Knapp W., Ludwig W.D., Matutes E., Orfao A., et al. Proposals for the immunological classification of acute leukemias. European Group for the Immunological Characterization of Leukemias (EGIL). Leukemia 1995; 9 (10): 1783–6.

23. Béné M.C., Nebe T., Bettelheim P., Buldini B., Bumbea H., Kern W., et al. Immunophenotyping of acute leukemia and lymphoproliferative disorders: a consensus proposal of the European LeukemiaNet Work Package 10. Leukemia 2011; 25 (4): 567–74. DOI: 10.1038/leu.2010.312

24. Новикова И.А., Вержбицкая Т.Ю., Мовчан Л.В., Цаур Г.А., Белевцев М.В., Попов А.М. Стандарт российско-белорусской кооперативной группы по иммунофенотипированию острого лимфобластного лейкоза у детей. Онкогематология 2018; 13 (1): 73–82. DOI: 10.17650/1818-8346-2018-13-1-73-82

25. Shaffer L., Tommerup N., eds. ISCN 2005: An International System For Human Cytogenetic Nomenclature (2005). Basel: Karger; 2005.

26. Schaff er L., Slovak M., Campbell L., eds. ISCN 2009: An International System For Human Cytogenetic Nomenclature (2009). Basel: Karger; 2009.

27. Schaffer L., McGovan-Jordan J., Schmid M., eds. ISCN 2013: An International System for Human Cytogenetic Nomenclature (2013). Basel: Karger; 2013.

28. Borkhardt A., Repp R., Haupt E., Brettreich S., Buchen U., Gossen R., et al. Molecular analysis of MLL/AF4 recombination in infant acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 1994; 8 (4): 549–53.

29. Pallisgaard N., Hokland P., Riishoj D. Pedersen B., Jørgensen P. Multiplex reverse transcription-polymerase chain reaction for simultaneous screening of 29 translocations and chromosomal aberrations in acute leukemia. Blood 1998; 92 (2): 574–88. DOI: 10.1182/blood.V92.2.574

30. Цаур Г.А., Попов А.М., Фечина Л.Г., Румянцев С.А. Методические основы диагностики и мониторинга минимальной остаточной болезни при острых лейкозах у детей первого года жизни. Онкогематология 2016; 11 (1): 62–74. DOI: 10.17650/1818-8346-2016-11-1- 62-74

31. Цаур Г.А., Плеханова О.М., Гиндина Т.Л., Ольшанская Ю.В., Попов А.М., Волоч - ник Е.В. и др. Применение метода флуоресцентной гибридизации in situ для выявления перестроек гена MLL при острых лейкозах у детей первого года жизни. Медицинская генетика 2012; 7: 35–45.

32. Meyer C., Schneider B., Reichel M., Angermueller S., Strehl S., Schnittger S., et al. Diagnostic tool for the identifi - cation of MLL rearrangements including unknown partner genes. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102: 449–54. DOI: 10.1073/pnas.0406994102

33. Цаур Г.А., Друй А.Е., Попов А.М., Семенихина Е.Р., Ригер Т.О., Иванова А.С. и др. Возможность использования микроструйных биочипов для оценки качества и количества РНК у детей с онкологическими и онкогематологическими заболеваниями. Вестник уральской медицинской академической науки 2011; 4: 107–11.

34. van der Linden M., Valsecchi M.G., de Lorenzo P., Möricke A., Janka G., Leblanc T., et al. Outcome of congenital acute lymphoblastic leukemia treated on the Interfant-99 protocol. Blood 2009; 114: 3764–8. DOI: 10.1182/blood-2009-02-204214

35. Ishii E., Oda M., Kinugawa N., Oda T., Takimoto T., Suzuki N., et al. Features and outcome of neonatal leukemia in Japan: experience of the Japan Infant Leukemia Study Group. Pediatr Blood Cancer 2006; 47: 268–72. DOI: 10.1002/pbc.20599

36. Robinson B., Devidas M., Carroll A., Harvey R., Heerema N., Willman C., et al. Specifi c MLL partner genes in infant acute lymphoblastic leukemia (ALL) associated with outcome are linked to age and white blood cell count (WBC) at diagnosis: A report of the Children’s Oncology group (COG) P9407. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2009; 114 (11): 907. DOI: 10.1182/blood.V114.22.907.907

37. Balgobind B., Raimondi S., Harbott J., Zimmermann M., Alonzo T., Auvrignon A., et al. Novel prognostic subgroups in childhood 11q23/MLL-rearranged acute myeloid leukemia: results of an international retrospective study. Blood 2009; 114: 2489–96. DOI: 10.1182/blood2009-04-215152

38. Schafer E., Irizarry R., Negi S., McIntyre E., Small D., Figueroa M., et al. Promoter hypermethylation in MLL-r infant acute lymphoblastic leukemia: Biology and therapeutic targeting. Blood 2010; 115 (23): 4798–809. DOI: 10.1182/blood2009-09-243634

39. Clesham K., Rao V., Bartram J., Ancliff P., Ghorashian S., O’Connor D., et al. Blinatumomab for infant acute lymphoblastic leukemia. Blood 2020; 135 (17): 1501–4. DOI 10.1182/blood.2019004008

40. Maude S., Laetsch T., Buechner J., Rives S., Boyer M., Bittencourt H., et al. Tisagenlecleucel in children and young adults with B-cell lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2018; 378: 439–48. DOI: 10.1056/NEJMoa1709866

41. Цаур Г.А., Попов А.М., Наседкина Т.В., Каленник О.В., Кустанович А.М., Алейникова О.В. и др. Прогностическое значение минимальной остаточной болезни, определенной путем выявления химерных транскриптов у детей первого года жизни, больных острым лимфобластным лейкозом, получающих терапию по протоколу MLL-baby. Гематология и трансфузиология 2012; 57 (4): 12–22.

42. Tsaur G., Popov A., Riger T., Kustanovich A., Solodovnikov А., Shorikov E., et al. Prognostic value of minimal residual disease measured by fusion-gene transcript in infants with KMT2A-rearranged acute lymphoblastic leukaemia treated according to the MLL-Baby Protocol. Br J Haematol (рublished online ahead of print 2021, Feb 14.). DOI: 10.1111/ bjh.17304