Preview

Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии

Расширенный поиск

Безопасность и эффективность инфузий донорских лимфоцитов памяти после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток на платформе деплеции ab-T-лимфоцитов у детей с острыми лейкозами

https://doi.org/10.24287/1726-1708-2021-20-2-12-28

Полный текст:

Аннотация

Деплеция ab-T-лимфоцитов предотвращает реакцию «трансплантат против хозяина» (РТПХ), не нарушает приживление трансплантата и улучшает исходы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) от гаплоидентичных доноров. Инфузии Т-лимфоцитов памяти (CD45RA-деплетированных) способны переносить функциональный иммунитет к распространенным патогенам. В рандомизированном исследовании мы изучили безопасность и эффективность инфузии донорских лимфоцитов (ИДЛ) памяти у детей с лейкозом после ТГСК на платформе ab-T-деплеции. Данное исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России. В исследование включены 149 пациентов, 76 рандомизированы в группу ИДЛ, 73 – в контрольную группу. Доноры были гаплоидентичными родственными в 91% случаев. Миелоаблативное кондиционирование включало треосульфан или тотальное облучение тела (ТОТ). Антитимоцитарный глобулин (АТГ) был исключен из состава кондиционирования, вместо него применяли комбинацию абатацепта и тоцилизумаба. Процессинг трансплантата включал TCRab/CD19-деплецию. Основными параметрами оценки были кумулятивный риск детекции ДНК цитомегаловируса (ЦМВ) и кумулятивный риск РТПХ II–IV стадии. Дополнительными параметрами оценки являлись кумулятивный риск трансплантационной смертности, кумулятивный риск рецидива, общая и бессобытийная выживаемость, а также показатели восстановления иммунной системы. Группа исторического контроля была использована для сравнения основных исходов ТГСК при применении АТГ и альтернативной схемы иммуномодуляции (абатацепт и тоцилизумаб). Кумулятивный риск РТПХ II–IV стадии составил 14% в экспериментальной группе и 12% в контрольной группе (p = 0,8). Кумулятивный риск ЦМВ-виремии составил 45% в экспериментальной группе и 55% в контрольной группе (p = 0,4). В исследуемой когорте трансплантационная смертность, кумулятивный риск рецидива и общая выживаемость составили 2%, 25% и 80% соответственно без статистически достоверных различий между рукавами исследования. Выявлен тренд к увеличению доли пациентов, сформировавших иммунный ответ к ЦМВ на ранних сроках после ТГСК в экспериментальной группе. Замена АТГ на тоцилизумаб и абатацепт не сопровождалась повышением частоты РТПХ и недостаточности трансплантата и была ассоциирована с достоверным. снижением трансплантационной смертности (2% против 13%, p = 0,002) и улучшением показателей восстановления иммунной системы на ранних сроках после ТГСК. Профилактические инфузии донорских лимфоцитов памяти безопасны и могут быть использованы для дальнейшей оптимизации результатов ТГСК на платформе ab-T-деплеции.

Об авторах

М. А. Дунайкина
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России
Россия


Л. Н. Шелихова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России
Россия


Ж. Б. Шеховцова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России
Россия


С. Ю. Глушкова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России
Россия


Р. В. Николаев
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России
Россия


С. Л. Благов
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России
Россия


Р. Д. Хисматуллина
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России
Россия


Д. Н. Балашов
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России
Россия


Ю. В. Скворцова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России
Россия


Е. Е. Курникова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России
Россия


Д. Е. Першин
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России
Россия


В. А. Зубаченко
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России
Россия


Я. О. Музалевский
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России
Россия


А. С. Казаченок
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России
Россия


Е. Ю. Осипова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России
Россия


М. А. Масчан
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России
Россия

 Масчан Михаил Александрович, д-р мед. наук, заместитель генерального директора – директор 

117997, Москва, ул. Саморы Машела, 1



Список литературы

1. Maschan M., Shelikhova L., Ilushina M., Kurnikova E., Boyakova E., Balashov D., et al. TCR-alpha/beta and CD19 depletion and treosulfan-based conditioning regimen in unrelated and haploidentical transplantation in children with acute myeloid leukemia. Bone Marrow Transplant 2016; 51 (5): 668–74.

2. Balashov D., Shcherbina A., Maschan M., Trakhtman P., Skvortsova Yu., Shelikhova L., et al. Single-Center Experience of Unrelated and Haploidentical Stem Cell Transplantation with TCRalphabeta and CD19 Depletion in Children with Primary Immunodefiiency Syndromes. Biol Blood Marrow Transplant 2015; 21 (11): 1955–62.

3. Bertaina A., Merli P., Rutella S., Pagliara D., Bernardo M.E., Masetti R., et al. HLA-haploidentical stem cell transplantation after removal of ab+ T and B cells in children with nonmalignant disorders. Blood 2014; 124 (5): 822–6.

4. Locatelli F., Merli P., Pagliara D., Li Pira G., Falco М., Pende D., et al. Outcome of children with acute leukemia given HLA-haploidentical HSCT after alphabeta T-cell and B-cell depletion. Blood 2017; 130 (5): 677–85.

5. Im H.J., Koh K.N., Suh J.K., Lee S.W., Choi E.S., Jang S., et al. Refiement of treatment strategies in ex vivo T-cell-depleted haploidentical SCT for pediatric patients. Bone Marrow Transplant 2015;50(2):225–31.

6. Jacoby E., Varda-Bloom N., Goldstein G., Hutt D., Churi С., Vernitsky Н., et al. Comparison of two cytoreductive regimens for alphabeta-T-cell-depleted haploidentical HSCT in pediatric malignancies: Improved engraftment and outcome with TBI-based regimen. Pediatr Blood Cancer 2018; 65 (2).

7. Lang P., Feuchtinger T., Teltschik H.M., Schwinger W., Schlegel Р., Pfeiffr М., et al. Improved immune recovery after transplantation of TCRalphabeta/CD19-depleted allografts from haploidentical donors in pediatric patients. Bone Marrow Transplant 2015; 50 Suppl 2: S6–10.

8. Zvyagin I.V., Mamedov I.Z., Tatarinova O.V., Komech E.A., Kurnikova Е.Е, Boyakova E.V., et al. Tracking T-cell immune reconstitution after TCRalphabeta/CD19-depleted hematopoietic cells transplantation in children. Leukemia 2017; 31 (5): 1145–53.

9. Maschan M., Blagov S., Shelikhova L., Shekhovtsova Z., Balashov D., Starichkova J., et al. Low-dose donor memory T-cell infusion after TCR alpha/beta depleted unrelated and haploidentical transplantation: results of a pilot trial. Bone Marrow Transplant 2018;53(3):264–73.

10. Shelikhova L., Ilushina M., Shekhovtsova Z., Shasheleva D., Khismatullina R., Kurnikova Е., et al. alphabeta T Cell-Depleted Haploidentical Hematopoietic Stem Cell Transplantation without Antithymocyte Globulin in Children with Chemorefractory Acute Myelogenous Leukemia. Biol Blood Marrow Transplant 2019; 25 (5): e179–82.

11. Kennedy G.A., Varelias A., Vuckovic S., Le Texier L., Gartlan K.H., Zhang Р., et al. Addition of interleukin-6 inhibition with tocilizumab to standard graft-versushost disease prophylaxis after allogeneic stem-cell transplantation: a phase 1/2 trial. Lancet Oncol 2014; 15 (13): 1451–9.

12. Jaiswal S.R., Bhakuni P., Zaman S., Bansal S., Bharadwaj Р., Bhargava S., et al. T cell costimulation blockade promotes transplantation tolerance in combination with sirolimus and post-transplantation cyclophosphamide for haploidentical transplantation in children with severe aplastic anemia. Transpl Immunol 2017; 43–44: 54–9.

13. Laberko A., Bogoyavlenskaya A., Shelikhova L., Shekhovtsova Z., Balashov D., Voronin K., et al. Risk Factors for and the Clinical Impact of Cytomegalovirus and Epstein-Barr Virus Infections in Pediatric Recipients of TCR-alpha/beta- and CD19-Depleted Grafts. Biol Blood Marrow Transplant 2017; 23 (3): 483–90.

14. Filipovich A.H., Weisdorf D., Pavletic S., Socie G., Wingard J.R., Lee S.J., et al. National Institutes of Health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic graft-versus-host disease: I. Diagnosis and staging working group report. Biol Blood Marrow Transplant 2005; 11 (12): 945–56.

15. Przepiorka D., Weisdorf D., Martin P., Klingemann H.G., Beatty Р., Hows J., et al. 1994 Consensus Conference on Acute GVHD Grading. Bone Marrow Transplant 1995; 15 (6): 825–8.

16. Admiraal R., Lindemans C.A., van Kesteren C., Bierings М.В., Versluijs А.В., Nierkens S., et al. Excellent T-cell reconstitution and survival depend on low ATG exposure after pediatric cord blood transplantation. Blood 2016; 128 (23): 2734–41.

17. Admiraal R., Nierkens S., de Witte M.A., Petersen E.J., Fleurke G.-J., Verrest L., et al. Association between anti-thymocyte globulin exposure and survival outcomes in adult unrelated haemopoietic cell transplantation: a multicentre, retrospective, pharmacodynamic cohort analysis. Lancet Haematol 2017; 4 (4): e183–91.

18. Admiraal R., van Kesteren C., Jolvan der Zijde C.M., Lankester А.С., Bierings В.М., Egberts T.C.G., et al. Association between anti-thymocyte globulin exposure and CD4+ immune reconstitution in paediatric haemopoietic cell transplantation: a multicentre, retrospective pharmacodynamic cohort analysis. Lancet Haematol 2015; 2 (5): e194–203.

19. Lindemans C.A., Chiesa R., Amrolia P.J., Rao К., Nikolajeva О., de Wildt А., et al. Impact of thymoglobulin prior to pediatric unrelated umbilical cord blood transplantation on immune reconstitution and clinical outcome. Blood 2014; 123 (1): 126–32.

20. Scordo M., Bhatt V., Hilden P., Smith M., Thoren K., Cho С., et al. Standard Antithymocyte Globulin Dosing Results in Poorer Outcomes in Overexposed Patients after Ex Vivo CD34(+) Selected Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2019; 25 (8): 1526–35.

21. Grullich C., Ziegler C., Finke J. Rabbit anti T-lymphocyte globulin induces apoptosis in peripheral blood mononuclear cell compartments and leukemia cells, while hematopoetic stem cells are apoptosis resistant. Biol Blood Marrow Transplant 2009; 15 (2): 173–82.

22. Yang J., Cai Y., Jiang J.L., Wan L.P., Yan S.K., Wang C. Anti-thymocyte globulin could improve the outcome of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients with highly aggressive T-cell tumors. Blood Cancer J 2015; 5: e332.


Для цитирования:


Дунайкина М.А., Шелихова Л.Н., Шеховцова Ж.Б., Глушкова С.Ю., Николаев Р.В., Благов С.Л., Хисматуллина Р.Д., Балашов Д.Н., Скворцова Ю.В., Курникова Е.Е., Першин Д.Е., Зубаченко В.А., Музалевский Я.О., Казаченок А.С., Осипова Е.Ю., Масчан М.А. Безопасность и эффективность инфузий донорских лимфоцитов памяти после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток на платформе деплеции ab-T-лимфоцитов у детей с острыми лейкозами. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2021;20(2):12-28. https://doi.org/10.24287/1726-1708-2021-20-2-12-28

For citation:


Dunaykina M.A., Shelikhova L.N., Shekhovtsova Zh.B., Glushkova S.Yu., Nikolayev R.V., Blagov S.L., Khismatullina R.D., Balashov D.N., Skvortsova Yu.V., Kurnikova E.E., Pershin D.E., Zubachenko V.А., Muzalevsky Ya.O., Kazachyonok A.S., Osipova E.Yu., Maschan M.A. The safety and effctiveness of donor memory T lymphocyte infusions after hematopoietic stem cell transplantation with ab T cell depletion platform in children with acute leukemia. Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology. 2021;20(2):12-28. (In Russ.) https://doi.org/10.24287/1726-1708-2021-20-2-12-28

Просмотров: 288


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1726-1708 (Print)
ISSN 2414-9314 (Online)