Высокодозная полихимиотерапия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток у детей с неходжкинскими лимфомами

Не вызывает сомнений, что аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) с высокодозной полихимиотерапией (ПХТ) является стандартным методом консолидации второй ремиссии в случае развития рецидива или первой ремиссии при рефрактерном течении у взрослых пациентов с неходжкинскими лимфомами (НХЛ) (за исключением лимфобластной лимфомы, при которой предпочтительнее использовать аллогенную трансплантацию). В педиатрии по аналогии с пациентами старше 18 лет используется идентичный алгоритм, однако его доказательная база в отличие от взрослых слабее, так как отсутствуют рандомизированные клинические исследования и в целом число пациентов невелико, что затрудняет проведение анализа. В связи с наличием значительного числа нерандомизированных исследований, подтверждающих преимущества трансплантации, планирование и реализация прямого сравнения ауто-ТГСК и ПХТ в педиатрии в рамках рандомизированного исследования не представляются возможными в первую очередь по этическим соображениям. Несмотря на то, что трансплантация не способна принципиально изменить прогноз у всех детей с рецидивирующим или рефрактерным течением (Р-Р) НХЛ, без этого метода излечение не может быть достигнуто. С учетом того, что большая часть работ, посвященных ауто-ТГСК у детей с Р-Р НХЛ, опубликована более 10 лет назад, современные данные по этому вопросу представляют большой интерес из-за широкого внедрения эффективных методов таргетной и иммунотерапии за последнее десятилетие. Исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России. В НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой с 2008 по 2020 г. ауто-ТГСК проведена 31 ребенку с Р-Р НХЛ. Медиана возраста на момент трансплантации составила 14 (2–18) лет. У большинства пациентов в дебюте отмечали III или IV стадию заболевания (n = 30, 97%), при этом поражение центральной нервной системы зарегистрировано у 4 (13%), поражение костного мозга – у 2 (6%) больных. Наблюдали следующие гистологические варианты: первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома (n = 11, 35%), анапластическая крупноклеточная лимфома (n = 6, 19%), лимфома Беркитта (n = 5, 16%), диффузная В-крупноклеточная лимфома (n = 5, 16%), периферическая Т-клеточная лимфома (n = 2, 7%), В-клеточная НХЛ неуточненная (n = 1, 3%) и лимфобластная лимфома (n = 1, 3%). Соматический статус по шкале Карновского перед трансплантацией у всех пациентов был ≥ 90%. Медиана времени от постановки диагноза до ауто-ТГСК составила 304 (122–3888) дня. Медиана предшествующих линий терапии – 2 (1–4). Первую линию терапии у большей части пациентов (n = 27, 87%) проводили в соответствии с принципами, разработанными группой BFM, у 4 (13%) больных старшего возраста использовали схемы на основе CHOP. В качестве второй линии терапии у 18 (58%) человек проведена схема R-ICE (ритуксимаб, ифосфамид, карбоплатин, этопозид), у остальных пациентов использовали другие схемы. Течение НХЛ было рецидивирующим (n = 14, 45%) или рефрактерным (n = 17, 55%). Гистологическое подтверждение Р-Р НХЛ проведено у 11 (35%) человек, в остальных случаях диагноз был установлен на основании визуализационных методов диагностики и их корреляции с клинической картиной. Ремиссии перед ауто-ТГСК удалось достичь в 90% (n = 28) случаев, при этом полную ремиссию наблюдали в 39% (n = 8), а частичную – в 51% (n = 16) случаев. Троим (10%) пациентам трансплантацию проводили вне ремиссии. Источником трансплантата были периферические гемопоэтические стволовые клетки (n = 19, 61%) и костный мозг (n = 12, 39%). Медиана CD34+/кг составила 3,85 (2–7,6). В качестве режима кондиционирования применяли режимы BEAM (n = 13, 42%) и BeEAM (n = 18, 58%). Оба режима состояли из этопозида 200 мг/м2/сут с Д5 по Д2, цитарабина 400 мг/м2/сут с Д5 по Д2, мелфалана 140 мг/м2/сут в Д1. Схемы отличались использованием кармустина 300 мг/м2/сут на Д6 в случае BEAM или бендамустина 160 мг/м2/сут на Д7 и Д6 при BeEAM. Иммунотерапию или таргетную терапию до ауто-ТГСК проводили у большинства пациентов (n = 25, 80%). Использовали следующие препараты: ритуксимаб (n = 20, 65%), брентуксимаб ведотин (n = 6, 19%), ниволумаб (n = 3, 10%), кризотиниб (n = 2, 6%). У всех пациентов после ауто-ТГСК отмечали временную трехростковую цитопению IV степени. Мукозит III–IV степени зарегистрирован у 10 (30%) пациентов и инфекционные осложнения III–IV степени – у 3 (10%) детей. Трансплантационная летальность не зафиксирована. За время наблюдения 6 (19%) больных умерли из-за прогрессии основного заболевания. При медиане наблюдения 888 (66–3375) дней 5-летняя общая (ОВ) и бессобытийная (БСВ) выживаемость составила 70% (95% доверительный интервал 43–86) и 62% (95% доверительный интервал 41–80) соответственно. Кумулятивная частота рецидива составила 38% (95% доверительный интервал 20–58). По полученным в нашей работе данным можно сделать вывод, что использование таргетной или иммунотерапии статистически значимо увеличивает ОВ (p = 0,013). Это связано как с более качественной ремиссией перед ауто-ТГСК, так и с наличием эффективного лечения для части пациентов (главным образом при анапластической крупноклеточной лимфоме) в случае рецидива после ауто-ТГСК. Достигнутая долгосрочная выживаемость сопоставима или даже несколько превосходит полученные ранее другими исследователями данные. Почти треть больных страдали первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомой, и это одна из возможных причин более высоких долгосрочных ОВ и БСВ по сравнению с ранее опубликованными результатами. Также на показатели выживаемости могло повлиять наличие 6 больных с Р-Р анапластической крупноклеточной лимфомой, имеющих более благоприятный прогноз, и, вероятно, отсутствие морфологического подтверждения Р-Р НХЛ (“second look”) у части пациентов (n = 20, 65%), что не исключает возможное включение в работу ряда излеченных пациентов. Важность проведенной нами работы заключается в том, что значительная часть больных (n = 25, 80%) прошли через этап таргетной или иммунотерапии. Это позволило показать эффективность трансплантации при разных видах НХЛ у детей в так называемую эру иммунотерапии. Ауто-ТГСК является эффективным и относительно безопасным методом лечения детей с Р-Р НХЛ, позволяющим добиться излечения у значительной части пациентов. Использование таргетной  или иммунотерапии улучшает прогноз трансплантированных пациентов. Для подтверждения Р-Р НХЛ желательно проведение повторной биопсии.

1. Sandlund J.T., Downing J.R., Crist W.M. Non-Hodgkin's lymphoma in childhood. N Engl J Med 1996; 334 (19): 1238–48.

2. Волчков Е.В., Ольшанская Ю.В., Мякова Н.В. Прогностические маркеры лимфобластной лимфомы. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2020; 19 (4): 198–204.

3. Moleti M.L., Testi A.M., Foà R. Treatment of relapsed/refractory paediatric aggressive B-cell non-Hodgkin lymphoma. Br J Haematol 2020; 189 (5): 826–43.

4. Woessmann W. How to treat children and adolescents with relapsed non-Hodgkin lymphoma? Hematol Oncol 2013; 31 (Suppl 1): 64–8.

5. Казанцев И.В., Лепик К.В., Моисеев И.С., Зубаровская Л.С. Современные возможности иммунотерапии злокачественных заболеваний у детей. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского 2020; 99 (4): 8–17.

6. Philip T., Guglielmi C., Hagenbeek A., Somers R., Van der Lelie H., Bron D., et al. Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapy-sensitive non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 1995; 333 (23): 1540–5.

7. Stif P. What is the role of autologous transplant for lymphoma in the current era? Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2015; 2015: 74–81.

8. Anoop P., Sankpal S., Stiller C., Tewari S., Lancaster D.L., Khabra K., et al. Outcome of childhood relapsed or refractory mature B-cell non-Hodgkin lymphoma and acute lymphoblastic leukemia. Leuk Lymphoma 2012; 53 (10): 1882–8.

9. Loiseau H.A., Hartmann O., Valteau D., McDowell H., Brugières L., Vassal G., et al. High-dose chemotherapy containing busulfan followed by bone marrow transplantation in 24 children with refractory or relapsed non-Hodgkin's lymphoma. Bone Marrow Transplant 1991; 8 (6):465–72.

10. Philip T., Hartmann O., Pinkerton R., Zucker J.M., Gentet J.C., Lamagnere J.P., et al. Curability of relapsed childhood B-cell non-Hodgkin's lymphoma after intensive fist line therapy: a report from the Société Française d'Oncologie Pédiatrique. Blood 1993; 81 (8): 2003–6.

11. Ladenstein R., Pearce R., Hartmann O., Patte C., Goldstone T., Philip T. High-dose chemotherapy with autologous bone marrow rescue in children with poorrisk Burkitt's lymphoma: a report from the European Lymphoma Bone Marrow Transplantation Registry. Blood 1997; 90 (8): 2921–30.

12. Kewalramani T., Zelenetz A.D., Teruya-Feldstein J., Hamlin P., Yahalom J., Horwitz S., et al. Autologous transplantation for relapsed or primary refractory peripheral T-cell lymphoma. Br J Haematol 2006; 134: 202–7.

13. Won S.C., Han J.W., Kwon S.Y., Shin H.Y., Ahn H.S., Hwang T.J., et al. Autologous peripheral blood stem cell transplantation in children with non-Hodgkin's lymphoma: A report from the Korean society of pediatric hematology-oncology. Ann Hematol 2006; 85 (11): 787–94.

14. Gross T.G., Hale G.A., He W., Camitta B.M., Sanders J.E., Cairo M.S., et al. Hematopoietic stem cell transplantation for refractory or recurrent non-Hodgkin lymphoma in children and adolescents. Biol Blood Marrow Transplant 2010; 16 (2): 223–30.

15. Giulino-Roth L., Ricafort R., Kernan N.A., Small T.N., Trippett T.M., Steinherz P.G., et al. Ten-year follow-up of pediatric patients with non-Hodgkin lymphoma treated with allogeneic or autologous stem cell transplantation. Pediatr Blood Cancer 2013; 60 (12): 2018–24.

16. Jourdain A., Auperin A., Minard-Colin V., Aladjidi N., Zsiros J., Coze C., et al. Outcome and prognostic factors of relapse in children and adolescents with mature B-cell lymphoma and leukaemia treated in 3 consecutive prospective lymphomes malins B protocols. Study of the Societe Francaise des Cancers de l’Enfant. Haematologica 2015; 100: 810–7

17. Fujita N., Kobayashi R., Atsuta Y., Iwasaki F., Suzumiya J., Sasahara Y., et al. Hematopoietic stem cell transplantation in children and adolescents with relapsed or refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma. Int J Hematol 2019; 109 (4): 483–90.

18. Knörr F., Brugières L., Pillon M., Zimmermann M., Ruf S., Attarbaschi A., et al; European Inter-Group for Childhood Non-Hodgkin Lymphoma. Stem Cell Transplantation and Vinblastine Monotherapy for Relapsed Pediatric Anaplastic Large Cell Lymphoma: Results of the International, Prospective ALCL-Relapse Trial. J Clin Oncol 2020; 38 (34): 3999–4009.

19. Rosolen A., Perkins S.L., Pinkerton C.R., Guillerman G.R., Sandlund J.T., Reiter A., et al. Revised International Pediatric Non-Hodgkin Lymphoma Staging System. J Clin Oncol 2015; 33 (18): 2112–8.

20. Cheson B.D., Fisher R.I., Barrington S.F., Cavalli F., Schwartz L.H., Zucca E., et al. Recommendations for Initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classifiation. J Clin Oncol 2014; 32 (27): 3059–68.

21. Appelbaum F.R., Deisseroth A.B., Graw Jr R.G., Herzig G.P., Levine A.S., Magrath I.T., et al. Prolonged complete remission following high dose chemotherapy of Burkitt’s lymphoma in relapse. Cancer 1978; 41: 1059–63.

22. Валиев Т.Т. Клиническая характеристика и результаты терапии рецидивов/рефрактерных форм неходжкинских лимфом у детей: обзор литературы и анализ собственных данных. Онкогематология 2018; 13 (2): 21–31.

23. Kobrinsky N.L., Sposto R., Shah N.R., Anderson J.R., DeLaat C., Morse M., et al. Outcomes of treatment of children and adolescents with recurrent non-Hodgkin’s lymphoma and Hodgkin’s disease with dexamethasone, etoposide, cisplatin, cytarabine, and l-asparaginase, maintenance chemotherapy, and transplantation: Children’s Cancer Group Study CCG5912. J Clin Oncol 2001; 19 (9): 2390–6.

24. Van Den Neste E., Schmitz N., Mounier N., Gill D., Linch D.., Trneny M., et al. Outcome of patients with relapsed diffse large B-cell lymphoma who fail second-line salvage regimens in the International CORAL study. Bone Marrow Transplant 2016; 51 (1): 51–7.DOI:10.1038/bmt.2015.213

25. Colita A., Colita A., Bumbea H., Croitoru A., Orban C., Lipan L.E., et al. LEAM vs. BEAM vs. CLV Conditioning Regimen for Autologous Stem Cell Transplantation in Malignant Lymphomas. Retrospective Comparison of Toxicity and Efficy on 222 Patients in the First 100 Days After Transplant, On Behalf of the Romanian Society for Bone Marrow Transplantation. Front Oncol 2019; 9: 892.

26. Lepik E.E., Kozlov A.V., Borzenkova E.S., Zalyalov Y.R., Lepik K.V., Kondakova E.V., et al. Treatment options for T-cell lymphomas: a single-center study. Cell Ther Transplant 2020; 9 (1): 28–37.

27. Avivi I., Boumendil A., Finel H., Nagler A., de Sousa A.B., Santasusana J.M.R., et al. Autologous stem cell transplantation for primary mediastinal B-cell lymphoma: long-term outcome and role of post-transplant radiotherapy. A report of the European Society for Blood and Marrow Transplantation. Bone Marrow Transplant 2018; 53 (8): 1001–9.

28. Giulino-Roth L. How I treat primary mediastinal B-cell lymphoma. Blood 2018; 132 (8): 782–90.

29. Cai M., Wang T., Pan C., Gao Y., Zhou M., Hu W., et al. Investigating the potential benefi of second biopsy of residual mass in pediatric mature B cell non-Hodgkin lymphoma. Pediatr Hematol Oncol 2019; 36 (2): 113–21.

30. Barrington S.F., Mikhaeel N.G., Kostakoglu L., Meignan M., Hutchings M., Müeller S.P., et al. Role of Imaging in the Staging and Response Assessment of Lymphoma: Consensus of the International Conference on Malignant Lymphomas Imaging Working Group. J Clin Oncol 2014; 32 (27): 3048–58.

31. Maschan A., Myakova N., Aleinikova O., Abugova Y., Ponomareva N., Belogurova M., et al. Rituximab and reduced-intensity chemotherapy in children and adolescents with mature B-cell lymphoma: interim results for 231 patients enrolled in the second Russian-Belorussian multicentre study B-NHL-2010M. Br J Haematol 2019; 186 (3): 477–83.

32. Osumi T., Mori T., Fujita N., Saito A.M., Nakazawa A., Tsurusawa M., et al. Relapsed/refractory Pediatric B-cell non-Hodgkin Lymphoma Treated With Rituximab Combination Therapy: A Report From the Japanese Pediatric Leukemia/Lymphoma Study Group. Pediatr Blood Cancer 2016; 63 (10): 1794–9.

33. Cole P.D., McCarten K.M., Pei Q., Spira M., Metzger M.L., Drachtman R.A., et al. Brentuximab vedotin with gemcitabine for paediatric and young adult patients with relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma (AHOD1221): a Children's Oncology Group, multicentre single-arm, phase 1–2 trial. Lancet Oncol 2018; 19(9): 1229–38.

34. Мякова Н.В., Евстратов Д.А., Абрамов Д.С., Коновалов Д.М., Пшонкин А.В., Литвинов Д.В. Применение брентуксимаба ведотина у детей и подростков с лимфомой Ходжкина и анапластической крупноклеточной лимфомой – обзор литературы и собственные наблюдения. Онкогематология 2016: 11 (2): 8–14.

35. Davis K.L., Fox E., Merchant M.S., Reid J.M., Kudgus R.A., Liu X., et al. Nivolumab in children and young adults with relapsed or refractory solid tumours or lymphoma (ADVL1412): a multicentre, open-label, single-arm, phase 1-2 trial. Lancet Oncol 2020; 21 (4): 541–50.

36. Козлов А.В., Казанцев И.В., Юхта Т.В., Толкунова П.С., Геворгян А.Г., Лепик К.В. и др. Использование ингибиторов контрольных точек у детей с неходжкинскими лимфомами. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2020; 19 (2): 112–20.

37. Mosse Y.P., Voss S.D., Lim M.S., Rolland D., Minard C.G., Fox E., et al. Targeting ALK With Crizotinib in Pediatric Anaplastic Large Cell Lymphoma and Inflmmatory Myofiroblastic Tumor: A Children's Oncology Group Study. J Clin Oncol 2017; 35 (28): 3215–21.

38. Шелихова Л.Н., Фоминых В.В., Абрамов Д.С., Мякова Н.В., Масчан М.А. и др. Применение кризотиниба при рефрактерных формах ALK-позитивных лимфом. Терапевтический архив 2017; 89(7): 51–6.

39. Калинин Р.С., Петухов А.В., Кнорре В.Д., Масчан М.А., Степанов А.В., Габибов А.Г. Молекулярные подходы к безопасной и контролируемой Т-клеточной терапии. Acta Naturae (русскоязычная версия) 2018; 2 (37): 17–25.

40. Gustavsson A., Osterman B., Cavallin-Stahl E. A systematic overview of radiation therapy effcts in non-Hodgkin’s lymphoma. Acta Oncol 2003; 42: 605–19.

41. Linsenmeier C., Thoennessen D., Negretti L., Bourquin J.P., Streller T., Lütolf U.M., et al. Total body irradiation (TBI) in pediatric patients. A single-center experience after 30 years of low-dose rate irradiation. Strahlenther Onkol 2010;186 (11): 614–20.

42. Chen Y.-B., Lane A.A., Logan B.R., Zhu X., Akpek G., Aljurf M.D., et al. Impact of Conditioning Regimen on Outcomes for Patients with Lymphoma Undergoing High-Dose Therapy with Autologous Hematopoietic Cell Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2015; 21 (6):1046–53.

43. Robinson S.P., Boumendil A., Finel H., Dreger P., Sureda A., Hermine O., et al. Highdose therapy with BEAC conditioning compared to BEAM conditioning prior to autologous stem cell transplantation for non-Hodgkin lymphoma: no diffrences in toxicity or outcome. A matched-control study of the EBMT-Lymphoma Working Party. Bone Marrow Transplant 2018;53 (12): 1553–9.

44. Frankiewicz A., Saduś-Wojciechowska M., Najda J., Czerw T., Mendrek W., Sobczyk-Kruszelnicka M., et al. Comparable safety profie of BeEAM (bendamustine, etoposide, cytarabine, melphalan) and BEAM (carmustine, etoposide, cytarabine, melphalan) as conditioning before autologous haematopoietic cell transplantation. Contemp Oncol (Pozn) 2018; 22 (2): 113–7.

45. Laporte J.P., Fouillard L., Douay L., Eugene-Jolchine I., Isnard F., Stachowiak J., et al. GM-CSF instead of autologous bone-marrow transplantation after the BEAM regimen. Lancet 1991; 338 (8767): 601–2