Preview

Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии

Расширенный поиск

Несфероцитарная гемолитическая анемия, вызванная дефицитом пируваткиназы эритроцитов: анализ генных нарушений пациентов детского возраста в Российской Федерации

https://doi.org/10.24287/1726-1708-2021-20-2-84-96

Полный текст:

Аннотация

В статье представлен ретроспективный анализ группы пациентов с дефицитом пируваткиназы эритроцитов (n = 41; медиана возраста – 5 лет 1 месяц: от 4 месяцев до 26 лет 6 месяцев), проходивших обследование в НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева по поводу неуточненной наследственной гемолитической анемии в период с 2013 по 2020 г. Данное исследование одобрено локальным этическим комитетом и утверждено решением ученого совета НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева. Всем пациентам диагноз был подтвержден молекулярно-генетическим исследованием, выполненным методом высокопроизводительного секвенирования ДНК (NGS). Гомозиготные мутации в гене PKLR были обнаружены у 10 (24,39%) пациентов, компаунд-гетерозиготные мутации – у 31 (75,61%). Среди них 77,78% составили миссенс-мутации. Распределение по полу (мужской:женский) составило 1:1,73. Хотя бы однократно трансфузия эритроцитной взвеси потребовалась 40 (97,56%) пациентам. Минимальный возраст на момент дебюта трансфузионной зависимости – 1 сутки жизни, максимальный – 4 года. Заменное переливание крови было выполнено 13 детям, тяжелая нормоцитарная гиперрегенераторная анемия с проведением заместительной терапии эритроцитной взвесью в первые месяцы жизни отмечена у 12 пациентов: на 1-м месяце – у 9, на 2-м месяце – у 8, на 3-м месяце – у 6, на 5-м месяце – у 2 детей, на 1-м году жизни – у 1 ребенка, а у 2 детей трансфузии были выполнены однократно на фоне инфекционных эпизодов в 3 и 4 года. Спленэктомия в связи с высокой трансфузионной зависимостью выполнена 10 пациентам: трансфузионная независимость достигнута у 5 детей, у 5 – увеличение интервала между гемотрансфузиями. Медиана возраста проведения оперативного вмешательства составила 7 лет 4 месяца (от 1 года до 14 лет). Всего у 41 пациента было описано 36 генотипов: c.1529G>A – у 3 детей, c.1137_1139del/c.1456C>T – у 2, c.1079G>A/c.1529G>A – у 2, c.1130T>C/c.1456C>T – у 2, остальные генотипы встречались однократно. С наибольшей частотой встречались 2 мутации: c.1456C>T (16,67%) и c.1529G>A (16,67%). У 19 (46,34%) пациентов зафиксированы ранее не описанные мутации.

Об авторах

Е. А. Черняк
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России
Россия

 Черняк Екатерина Александровна, научный сотрудник отдела оптимизации
лечения гематологических заболеваний

117997, Москва, ул. Саморы Машела, 1



Н. Е. Соколова
СПб ГБУЗ «Детский городской многопрофильный клинический специализированный центр высоких медицинских технологий»
Россия


К. В. Семиглазова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России
Россия

117997, Москва, ул. Саморы Машела, 1



И. Н. Лаврентьева
ГБУЗ «Морозовская детская городская клиническая больница Департамента здравоохранения г. Москвы»
Россия


Е. К. Донюш
Российская детская клиническая больница ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России
Россия


О. И. Плаксина
ГБУЗ НО «Нижегородская областная детская клиническая больница»
Россия


М. В. Борисова
Перинатальный центр КГБУЗ «Красноярский краевой клинический центр охраны материнства и детства»
Россия


Н. А. Данилюк
ГБУЗ «Областной онкологический диспансер», Пенза
Россия


Е. С. Митрофанова
ГУЗ «Тульская детская областная клиническая больница», Тула
Россия


И. П. Батурская
ГАУЗ АО «Амурская областная детская клиническая больница», Благовещенск
Россия


Н. Г. Ревина
ГБУЗ АО «Архангельская областная детская клиническая больница им. П.Г. Выжлецова», Архангельск
Россия


Т. И. Бурлуцкая
ОГБУЗ «Детская областная клиническая больница», Белгород
Россия


М. А. Раков
ГБУЗ «Брянская областная детская больница», Брянск
Россия


А. В. Евстратов
3ГБУЗ КО «Калужская областная клиническая детская больница», Калуга
Россия


О. М. Целоусова
ФГБУН «Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови» ФМБА России, Киров
Россия


В. В. Лебедев
ГБУЗ «Детская краевая клиническая больница» Министерства здравоохранения Краснодарского края, Краснодар
Россия


Н. В. Чаплыгина
ОБУЗ «Областная детская клиническая больница», Курск
Россия


И. В. Корякина
ГУЗ «Областная детская больница», Липецк
Россия


Н. С. Осмульская
БУЗ ОО «Областная детская клиническая больница», Омск
Россия


Е. И. Афанасьева
ГАУЗ «Областная детская клиническая больница», Оренбург


О. Е. Никонова
Детский онкогематологический центр им. Ф.П. Гааза ГБУЗ «Пермская краевая детская клиническая больница», Пермь


Л. И. Соколова
ГБУЗ РМЭ «Йошкар-Олинская детская городская больница». Республиканский детский онкогематологический центр, Йошкар-Ола


Е. Х. Цыденешеева
ГУЗ «Детская республиканская клиническая больница» Министерства здравоохранения Республики Бурятия, Улан-Удэ
Россия


И. М. Юнусова
3ГБУ РД «Детская республиканская клиническая больница им. Н.М. Кураева» Министерства здравоохранения Республики Дагестан, Махачкала


Е. О. Зауралов
ГБУЗ РМ «Детская республиканская клиническая больница», Саранск


И. В. Осипова
ГАУЗ «Детская республиканская клиническая больница» Министерства здравоохранения Республики Татарстан, Казань


К. С. Асланян
ГБУ РО «Областная детская клиническая больница», Ростов-на-Дону


Е. В. Сипачёва
ГБУЗ «Тамбовская областная детская клиническая больница», Тамбов


О. П. Болдырева
ГБУЗ ТО «Областная клиническая больница №1», Тюмень


Г. Р. Казарян
БУ «Нижневартовская окружная клиническая детская больница», Нижневартовск


Е. В. Башарова
ГБУЗ «Челябинская областная детская клиническая больница», Челябинск


С. Г. Манн
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, Москва

117997, Москва, ул. Саморы Машела, 1



М. А. Курникова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, Москва

117997, Москва, ул. Саморы Машела, 1



Е. В. Райкина
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, Москва

117997, Москва, ул. Саморы Машела, 1



Н. С. Сметанина
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, Москва

117997, Москва, ул. Саморы Машела, 1



Список литературы

1. Zanella A., Fermo E., Bianchi P., Valentini G. Red cell pyruvate kinase defciency: molecular and clinical aspects. Br J Haematol 2005; 130 (1): 11–25. DOI:10.1111/j.1365-2141.2005.05527.x

2. Quintana-Bustamante O., FañanasBaquero S., Orman I., Torres R., Duchateau P., Poirot L., et al. Gene editing of PKLR gene in human hematopoietic progenitors through 5' and 3' UTR modif ed TALEN mRNA. PLoS One 2019; 14 (10): e0223775. DOI: 10.1371/journal.pone.0223775

3. Bianchi P., Fermo E., Glader B., Kanno H., Agarwal A., Barcellini W., et al.; with the endorsement of EuroBloodNet, the European Reference Network in Rare Hematological Diseases. Addressing the diagnostic gaps in pyruvate kinase defiiency: Consensus recommendations on the diagnosis of pyruvate kinase defiiency. Am J Hematol 2019; 94 (1): 149–61. DOI:10.1002/ajh.25325

4. Valentine W.N., Tanaka K.R., Miwa S. A specifi erythrocyte glycolytic enzyme defect (pyruvate kinase) in three subjects with congenital non-spherocytic hemolytic anemia. Trans Assoc Am Physicians 1961; 74: 100–10.

5. Neubauer B., Lakomek M., Winkler H., Parke M., Hoffrbert S., Schröter W. Point mutations in the L-type pyruvate kinase gene of two children with hemolytic anemia caused by pyruvate kinase defiiency. Blood 1991; 77 (9): 1871–5.

6. Kanno H., Fujii H., Hirono A., Miwa S. cDNA cloning of human R-type pyruvate kinase and identifiation of a single amino acid substitution (Thr384----Met) affcting enzymatic stability in a pyruvate kinase variant (PK Tokyo) associated with hereditary hemolytic anemia. Proc Natl Acad Sci U S A 1991; 88 (18):8218–21.

7. Grace R.F., Cohen J., Egan S., Wells T., Witherspoon B., Ryan A., et al. The burden of disease in pyruvate kinase defciency: Patients' perception of the impact on health-related quality of life.Eur J Haematol 2018; 101 (6): 758–65. PMID: 29935049. DOI: 10.1111/ejh.13128

8. Nathan D.G., Oski F.A., Miller D.R. Lifespan and organ sequestration of the red cells in pyruvate kinase defiiency. N Engl J Med 1968; 278 (2): 73–81. DOI: 10.1056/NEJM196801112780203

9. [Электронный ресурс] Доступно по:https://databases.lovd.nl/shared/genes.PKLR. Ссылка активна на 15.04.2021.

10. Bianchi P., Fermo E., Lezon-Geyda K., van Beers E.J., Morton H.D., Barcellini W., et al. Genotype-phenotype correlation and molecular heterogeneity in pyruvate kinase defiiency. Am J Hematol 2020; 95 (5): 472–82. DOI: 10.1002/ajh.25753

11. Grace R.F., Glader B. Red Blood Cell Enzyme Disorders. Pediatr Clin North Am 2018; 65 (3): 579–95. PMID: 29803284.DOI: 10.1016/j.pcl.2018.02.005

12. Bianchi P., Fermo E. Molecular heterogeneity of pyruvate kinase defiiency. Haematologica 2020; 105 (9): 2218–28. DOI:10.3324/haematol.2019.241141

13. [Электронный ресурс] Доступно по:http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/gene.php?gene=PKLR. Ссылка активна на 15.04.2021.

14. Canu G., De Bonis M., Minucci A., Capoluongo E. Red blood cell PK defciency: An update of PK-LR gene mutation database. Blood Cells Mol Dis 2016; 57:100–9. DOI: 10.1016/j.bcmd.2015.12.009

15. Grace R.F., Zanella A., Neufeld E.J., Morton D.H., Eber S., Yaish H., Glader B. Erythrocyte pyruvate kinase defiiency: 2015 status report. Am J Hematol 2015; 90 (9): 825–30. PMID: 26087744. DOI:10.1002/ajh.24088

16. Montllor L., Mañú-Pereira M.D., Llaudet-Planas E., Gómez Ramírez P., Sevilla Navarro J., Vives-Corrons J.L. Red cell pyruvate kinase defiiency in Spain: A study of 15 cases. Med Clin (Barc) 2017; 148 (1): 23–7. PMID: 27871768. DOI:10.1016/j.medcli.2016.10.004

17. Svidnicki M.C.C.M., Santos A., Fernandez J.A.A., Yokoyama A.P.H., Magalhães I.Q., Pinheiro V.R.P., et al. Novel mutations associated with pyruvate kinase defiiency in Brazil. Rev Bras Hematol Hemoter 2018; 40 (1): 5–11. PMID: 29519373. DOI: 10.1016/j.bjhh.2017.08.007

18. Christensen R.D., Yaish H.M., Nussenzveig R.H., Agarwal A.M. Siblings with severe pyruvate kinase defiiency and a complex genotype. Am J Med Genet A 2016; 170 (9): 2449–52. PMID: 27354418. DOI: 10.1002/ajmg.a.37828

19. Zanella A., Fermo E., Bianchi P., Chiarelli L.R., Valentini G. Pyruvate kinase deficiency: the genotype-phenotype association. Blood Rev 2007; 21 (4): 217–31. Epub 2007 Mar 13. PMID: 17360088. DOI: 10.1016/j.blre.2007.01.001

20. Grace R.F., Mark Layton D., Barcellini W. How we manage patients with pyruvate kinase defiiency. Br J Haematol 2019; 184 (5): 721–34. DOI: 10.1111/bjh.15758

21. Chartier M.E., Hart L., Paganelli M., Ahmed N., Bilodeau M., Alvarez F. Successful Liver Transplants for Liver Failure Associated With Pyruvate Kinase Defciency. Pediatrics 2018; 141 (Suppl 5): S385–9. PMID: 29610156. DOI: 10.1542/peds.2016-3896

22. Pissard S., Max-Audit I., Skopinski L., Vasson A., Vivien P., Bimet C., et al. Pyruvate kinase defiiency in France: a 3-year study reveals 27 new mutations. Br J Haematol 2006; 133 (6): 683–9. PMID: 16704447. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2006.06076.x

23. Demina A., Varughese K.I., Barbot J., Forman L., Beutler E. Six previously undescribed pyruvate kinase mutations causing enzyme defiiency. Blood 1998; 92 (2): 647–52. PMID: 9657767.

24. Baronciani L., Beutler E. Analysis of pyruvate kinase-defiiency mutations that produce nonspherocytic hemolytic anemia. Proc Natl Acad Sci U S A 1993; 90 (9): 4324–7. DOI: 10.1073/pnas.90.9.4324

25. Lenzner C., Nürnberg P., Thiele B.J., Reis A., Brabec V., Sakalova A., Jacobasch G. Mutations in the pyruvate kinase L gene in patients with hereditary hemolytic anemia. Blood 1994; 83 (10): 2817–22. PMID: 8180378.

26. Baronciani L., Bianchi P., Zanella A.Hematologically important mutations: red cell pyruvate kinase (2nd update). Blood Cells Mol Dis 1998; 24 (3): 273–9. PMID: 10087985. DOI: 10.1006/bcmd.1998.0193

27. Kedar P., Hamada T., Warang P., Nadkarni A., Shimizu K., Fujji H., et al. Spectrum of novel mutations in the human PKLR gene in pyruvate kinase-defiient Indian patients with heterogeneous clinical phenotypes. Clin Genet 2009; 75 (2): 157–62. Epub 2008 Aug 28. PMID: 18759866. DOI:10.1111/j.1399-0004.2008.01079.x

28. Valentini G., Chiarelli L.R., Fortin R., Dolzan M., Galizzi A., Abraham D.J., et al. Structure and function of human erythrocyte pyruvate kinase. Molecular basis of nonspherocytic hemolytic anemia. J Biol Chem 2002; 277 (26): 23807–14. Epub 2002 Apr 17. PMID: 11960989. DOI:10.1074/jbc.M202107200

29. Baronciani L., Beutler E. Molecular study of pyruvate kinase defiient patients with hereditary nonspherocytic hemolytic anemia. J Clin Invest 1995; 95 (4): 1702–9. PMID: 7706479; PMCID: PMC295683.DOI: 10.1172/JCI117846

30. Sedano I.B., Röthlisberger B., Délèze G., Ottiger C., Panchard M.A., Spahr A., et al. PK Aarau: fist homozygous nonsense mutation causing pyruvate kinase defciency. Br J Haematol 2004; 127 (3): 364–6. PMID: 15491302. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2004.05209.x

31. Lenzner C., Nürnberg P., Jacobasch G., Gerth C., Thiele B.J. Molecular analysis of 29 pyruvate kinase-defiient patients from central Europe with hereditary hemolytic anemia. Blood 1997; 89 (5):1793–9. PMID: 9057665.

32. Rajith B., George Priya Doss C. Path to facilitate the prediction of functional amino acid substitutions in red blood cell disorders--a computational approach. PLoS One 2011; 6 (9): e24607. Epub 2011 Sep 13. PMID: 21931771; PMCID:PMC3172254. DOI: 10.1371/journal.pone.0024607

33. Zarza R., Alvarez R., Pujades A., Nomdedeu B., Carrera A., Estella J., et al. Molecular characterization of the PK-LR gene in pyruvate kinase defiient Spanish patients. Red Cell Pathology Group of the Spanish Society of Haematology (AEHH). Br J Haematol 1998; 103 (2): 377–82. PMID: 9827908.DOI: 10.1046/j.1365-2141.1998.01013.x


Для цитирования:


Черняк Е.А., Соколова Н.Е., Семиглазова К.В., Лаврентьева И.Н., Донюш Е.К., Плаксина О.И., Борисова М.В., Данилюк Н.А., Митрофанова Е.С., Батурская И.П., Ревина Н.Г., Бурлуцкая Т.И., Раков М.А., Евстратов А.В., Целоусова О.М., Лебедев В.В., Чаплыгина Н.В., Корякина И.В., Осмульская Н.С., Афанасьева Е.И., Никонова О.Е., Соколова Л.И., Цыденешеева Е.Х., Юнусова И.М., Зауралов Е.О., Осипова И.В., Асланян К.С., Сипачёва Е.В., Болдырева О.П., Казарян Г.Р., Башарова Е.В., Манн С.Г., Курникова М.А., Райкина Е.В., Сметанина Н.С. Несфероцитарная гемолитическая анемия, вызванная дефицитом пируваткиназы эритроцитов: анализ генных нарушений пациентов детского возраста в Российской Федерации. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2021;20(2):84-96. https://doi.org/10.24287/1726-1708-2021-20-2-84-96

For citation:


Cherniak E.A., Sokolova N.E., Semiglazova K.V., Lavrentyeva I.N., Donush E.K., Plaksina O.I., Borisova M.V., Danilyuk N.A., Mitrofanova E.S., Baturskaya I.P., Revina N.G., Burlutskaya T.I., Rakov M.A., Evstratov A.V., Tselousova O.M., Lebedev V.V., Chaplygina N.V., Koryakina I.V., Osmulskaya N.S., Afanasyeva E.I., Nikonova O.E., Sokolova L.I., Tsedenisheeva E.Kh., Yunusova I.M., Zauralov E.O., Osipova I.V., Aslanyan K.S., Sipacheva E.V., Boldyreva O.P., Kazaryan G.R., Basharova E.V., Mann S.G., Kurnikova M.A., Raikina E.V., Smetanina N.S. Non-spherocytic hemolytic anemia caused by erythrocyte pyruvate kinase defiiency: the analysis of genetic defects in pediatric patients, living in Russian Federation. Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology. 2021;20(2):84-96. (In Russ.) https://doi.org/10.24287/1726-1708-2021-20-2-84-96

Просмотров: 367


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1726-1708 (Print)
ISSN 2414-9314 (Online)