Гиподиплоидный кариотип при острых лимфобластных лейкозах из В-линейных предшественников у детей

Выявление генетических маркеров неблагоприятного прогноза имеет принципиальное значение для выбора тактики терапии острых лимфобластных лейкозов из В-линейных предшественников (ВП-ОЛЛ). Гиподиплоидный кариотип при ВП-ОЛЛ имеет крайне неблагоприятное значение и является критерием стратификации пациентов в группу высокого риска. Несмотря на это, показатели выживаемости пациентов с гиподиплоидным кариотипом остаются невысокими. В отечественных протоколах терапии острых лимфобластных лейкозов у детей гиподиплоидный кариотип не входит в критерии стратификации пациентов на группы риска. С целью определить прогностическое значение и клинические характеристики ВП-ОЛЛ с гиподиплоидным кариотипом нами были проанализированы показатели выживаемости 2700 пациентов, включенных в многоцентровое исследование. Данное исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России. Всем больным было проведено исследование методами кариотипирования и флуоресцентной in situгибридизации (FISH). У 27 пациентов был выявлен гиподиплоидный кариотип. У 18 из 27 больных имел место гипоплоидный клон по данным кариотипирования, у 2 – удвоение окологаплоидного клона по данным кариотипирования и FISH, у 7 пациентов с нормальным кариотипом или отсутствием митозов гиподиплоидия была установлена только на основании результатов исследования методом FISH. Для ВП-ОЛЛ с гиподиплоидией характерно повышенное число лейкоцитов в дебюте заболевания. Медиана количества лейкоцитов составила 24,2 (3,4–206,0) × 10⁹/л против 10,3 (0,2–1290,0) × 109/л в контрольной группе. Число пациентов с инициальным лейкоцитозом менее 30 × 10⁹/л было достоверно ниже, чем в контрольной группе (p< 0,0062). Ремиссия была достигнута у 26 из 27 больных. Бессобытийная выживаемость пациентов с гиподиплоидией была существенно ниже, чем в группе больных без гиподиплоидии: 50 ± 11% против 72 ± 8% (p< 0,0001). Общая выживаемость составила 64 ± 10% и 90 ± 1% соответственно (p< 0,0001). Кумулятивная вероятность развития рецидива при гиподиплоидном кариотипе составила 42,6 ± 10,9% против 22,3 ± 8,1% в контрольной группе (p< 0,0001). Пациенты, получавшие более интенсивную терапию согласно группам промежуточного и высокого риска, имели более высокие показатели выживаемости, нежели больные из группы стандартного риска: 62 ± 13% против 40 ± 15% (р= 0,59), кумулятивная вероятность развития рецидива в зависимости от группы риска составила 26,4 ± 12,1% и 60 ± 16,9% соответственно (р= 0,19). Наибольший риск развития рецидива наблюдался в группе, объединяющей пациентов с окологаплоидным набором хромосом и низкой гиподиплоидией (26–39 хромосом; 52,9 ± 14,4%), бессобытийная выживаемость в этой группе составила 36 ± 13%. Результаты терапии пациентов с ВП-ОЛЛ и гиподиплоидией по отечественному протоколу оказались сравнимы с общемировыми. Пациенты с ВП-ОЛЛ и гиподиплоидией изначально должны быть стратифицированы на наиболее интенсивную ветвь терапии. Для выявления гиподиплоидии обязательно выполнение стандартного кариотипирования, при необходимости дополняемого исследованием методом FISH.

1. McNeer J.L., Devidas M., Dai Y., Carroll A.J., Heerema N.A., Gastier-Foster J.M., et al. Hematopoietic Stem-Cell Transplantation Does Not Improve the Poor Outcome of Children With Hypodiploid Acute Lymphoblastic Leukemia: A Report From Children's Oncology Group. J Clin Oncol 2019; 37 (10): 780–9. DOI: 10.1200/JCO.18.00884

2. Pui C.H., Rebora P., Schrappe M., Attarbaschi A., Baruchel A., Basso G., et al. Ponte di Legno Childhood ALL Working Group. Outcome of Children With Hypodiploid Acute Lymphoblastic Leukemia: A Retrospective Multinational Study. J Clin Oncol 2019; 37 (10): 770–9. DOI: 10.1200/JCO.18.00822. Epub 2019 Jan 18.

3. Harrison C.J., Moorman A.V., Broadfield Z.J., Cheung K.L., Harris R.L., Reza Jalali G., et al. Childhood and Adult Leukaemia Working Parties. Three distinct subgroups of hypodiploidy in acute lymphoblastic leukaemia Br J Haematol 2004; 125 (5): 552–9. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2004.04948.x

4. The Mitelman Database of Chromosome Aberrations and Gene Fusions in Cancer. Доступно по: https://mitelmandatabase.isb-cgc.org/. Ссылка активна на 5.04.2021.

5. Pui C.H., Carroll A.J., Raimondi S.C., Land V.J., Crist W.M., Shuster J.J., et al. Clinical presentation, karyotypic characterization, and treatment outcome of childhood acute lymphoblastic leukemia with a near-haploid or hypodiploid less than 45 line. Blood 1990; 75 (5): 1170–7.

6. Charrin C., Thomas X., Ffrench M., Le Q.H., Andrieux J., Mozziconacci M.J., et al. A report from the LALA-94 and LALA-SA groups on hypodiploidy with 30 to 39 chromosomes and near-triploidy: 2 possible expressions of a sole entity conferring poor prognosis in adult acute lymphoblastic leukemia (ALL) Blood 2004; 104 (8): 2444–51. DOI: 10.1182/blood-2003-04-1299

7. Cytogenetic abnormalities in adult acute lymphoblastic leukemia: correlations with hematologic findings outcome. A Collaborative Study of the Group Français de Cytogénétique Hématologique. [No authors listed] Blood 1996; 87 (8): 3135–42.

8. Bennett J., Catovsky D., Daniel M., Flandrin G., Galton D., Gralnick H., et al. Proposals for the classification of the acute leukaemias. French-American-British (FAB) co-operative group. Br J Haematol 1976; 33 (4): 451–8.

9. Bene M.C., Castoldi G., Knapp W., Ludwig W.D., Matutes E., Orfao A., et al. Proposals for the immunological classification of acute leukemias. European Group for the Immunological Characterization of Leukemias (EGIL). Leukemia 1995; 9 (10): 1783–6.

10. Béné M.C., Nebe T., Bettelheim P., Buldini B., Bumbea H., Kern W., et al. Immunophenotyping of acute leukemia and lymphoproliferative disorders: a consensus proposal of the European Leukemia Net Work Package 10. Leukemia 2011; 25 (4): 567–74. DOI: 10.1038/leu.2010.312

11. Czepulkowski B., Bhatt B., Rooney D. Malignancy and acquired abnormalities. Ed. 2 nd. Vol. 2. New York, NY: Oxford University Press; 1992. Analysis of Chromosomes from Bone marrow and Leukaemic Blood. In: Human cytogenetics. A practical approach; pp. 1–25.

12. ISCN 2016: An International System for Human Cytogenomic Nomenclature (2016) Jean McGowan-Jordan, A. Simons, Michael Schmid. Basel: Karger; 2016.

13. Kaplan E.L., Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations. J Am Stat Assoc 1958; 53: 457–81.

14. Mantel N. Evaluation of survival data and two new rank order statistics arising in its consideration. Cancer Chemother Rep 1966; 50: 163–70.

15. Kalbfleisch J., Prentice R. The statistical analysis of failure time data. New York: John Wiley&Sons; 1980.

16. Gray R.J. A class of k-sample tests for comparing the cumulative incidence of a competing risk. Ann Stat 1988; 16: 1141–54.

17. Shabtai F., Lewinski U.H., HarZahav L., Gafter U., Halbrecht I., Djaldetti M. A hypodiploid clone and its duplicate in acute lymphoblastic leukemia. Am J Clin Pathol 1979; 72 (6): 1018–24. DOI: 10.1093/ajcp/72.6.1018

18. Pui C.H., Williams D.L., Raimondi S.C., Rivera G.K., Look A.T., Dodge R.K., at al. Hypodiploidy is associated with a poor prognosis in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 1987; 70 (1): 247–53.

19. Nordenson I., Adrian B.A., Holmgren G., Roos G., Rudolphi O., Wahlqvist O., et al. Near-haploidy in childhood leukemia: a high-risk component. Pediatr Hematol Oncol 1988; 5 (4): 309–14. DOI: 10.3109/08880018809037371

20. Secker-Walker L.M., Chessels J.M., Stewart E.L., Swansbury G.J., Richards S., Lawler S.D. Chromosomes and other prognostic factors in lymphoblastic leukemia: a long-term follow-up. Br J Haematol 1989; 72 (3): 336–42. DOI: 10.1111/j.1365-2141.1989.tb07713.x

21. Raimondi S.C., Mathew S. Conventional cytogenetic techniques in the diagnosis of childhood acute lymphoblastic leukemia. Methods Mol Biol 2003; 220: 73–82. DOI: 10.1385/1-59259-363-1:073

22. Safavi S., Olsson L., Biloglav A., Veerla S., Blendberg M., Tayebwa J., et al. Genetic and epigenetic characterization of hypodiploid acute lymphoblastic leukemia. Oncotarget 2015; 6 (40): 42793–802. DOI: 10.18632/oncotarget.6000

23. Pui C.H., Yang J.J., Bhakta N., Rodrigez-Galindo C. Global effort toward the cure of childhood acute lymphoblastic leukemia. Lancet Child Adolesc Health 2018; 2 (6): 440–54. DOI: 101016/S2352-4642(18)30066-X

24. Holmfeldt L., Wei L., Diaz-Flores E., Walsh M., Zhang J., Ding L., et al. The genomic landscape of hypodiploid acute lymphoblastic leukemia. Nat Genet 2013; 45 (3): 242–52. DOI: 10.1038/ng.2532. Epub 2013 Jan 20.

25. Nachman J.B., Heerema N.A., Sather H., Camitta B., Forestier E., Harrison C.J., et al. Outcome of treatment in children with hypodiploid acute lymphoblastic leukemia. Blood 2007; 110 (4): 1112–5. DOI: 10.1182/blood-2006-07-038299

26. Moorman A.V., Chilton L., Wilkinson J., Ensor H.M., Bown N., Proctor S.J. A population-based cytogenetic study of adults with acute lymphoblastic leukemia. Blood 2010; 115 (2): 206–14. DOI: 10.1182/blood-2009-07-232124

27. Safavi S., Paulsson K. Near-haploid and low-hypodiploid acute lymphoblastic leukemia: two distinct subtypes with consistently poor prognosis. Blood 2017; 129 (4): 420–3. DOI: 10.1182/blood-2016-10-743765

28. Callen D.F., Raphael K., Michael P.M., Garson O.M. Acute lymphoblastic leukemia with a hypodiploid karyotype with less than 40 chromosomes: the basis for division into two subgroups. Leukemia 1989; 3 (10): 749–52.

29. Gibbons B., MacCallum P., Watts E., Rohatiner A.Z., Webb D., Katz F.E., et al. Near haploid acute lymphoblastic leukemia: seven new cases and a review of the literature. Leukemia 1991; 5 (9): 738–43.

30. Ma S.K., Chan G.C., Wan T.S., Lam C.K., Ha S.Y., Lau Y.L., et al. Near-haploid common acute lymphoblastic leukaemia of childhood with a second hyperdiploid line: a DNA ploidy and fluorescence in-situ hybridization study. Br J Haematol 1998; 103 (3): 750–5. DOI: 10.1046/j.1365-2141.1998.01044.x

31. Misawa S., Oguma N., Testa J.R. A case of acute lymphoblastic leukemia with severe hypodiploidy. Cancer Genet Cytogenet 1985; 16 (2): 137–43. DOI: 10.1016/0165-4608(85)90007-x

32. Carroll A.J., Shago M., Mikhail F.M., Raimondi S.C., Hirsch B.A., Loh M.L., et al. Masked hypodiploidy: Hypodiploid acute lymphoblastic leukemia (ALL) mimicking hyperdiploid ALL in children: A report from the Children's Oncology Group. Cancer Genet 2019; 238: 62–8. DOI: 10.1016/j.cancergen.2019.07.009. Epub 2019 Jul 30.

33. Rachieru-Sourisseau P., Baranger L., Dastugue N., Robert A., Geneviève F., Kuhlein E., et al. DNA Index in childhood acute lymphoblastic leukemia: a karyotypic method to validate the flow cytometric measurement. Int Lab Hematol 2010; 32 (3): 288–98. DOI: 10.1111/j.1751-553X.2009.01189.x

34. Ольшанская Ю.В., Казакова А.Н., Червова А.А., Румянцева Ю.В., Литвинов Д.В., Зеркаленкова Е.А. и др. Внутрихромосомная амплификация 21q (iAMP21) как маркер неблагоприятного прогноза при острых лимфобластных лейкозах из В-линейных предшественников. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2018; 17 (1): 37–45.

35. Brodeur G.M., Williams D.L., Look A.T., Bowman W.P., Kalwinsky D.K. Near-haploid acute lymphoblastic leukemia: a unique subgroup with a poor prognosis? Blood 1981; 58 (1): 14–9.

36. Heerema N.A., Nachman J.B., Sather H.N., Sensel M.G., Lee M.K., Hutchinson R., et al. Hypodiploidy with less than 45 chromosomes confer risk in childhood acute lymphoblastic leukemia: a report from the children’s cancer group. Blood 1999; 94 (120): 4036–45.

37. Forestier E., Johansson B., Gustafsson G., Borgström G., Kerndrup G., Johannsson J., Heim S. Prognostic impact of karyotypic findings in childhood acute lymphoblastic leukaemia: a Nordic series comparing two treatment periods. For the Nordic Society of Paediatric Haematology and Oncology (NOPHO) Leukaemia Cytogenetic Study Group. Br J Haematol 2000; 110 (1): 147–53. DOI: 10.1046/j.1365-2141.2000.02153.x

38. Moorman A.V., Harrison C.J., Buck G.A., Richards S.M., Secker-Walker L.M., Martineau M., et al. Adult Leukaemia Working Party, Medical Research Council/National Cancer Research Institute. Karyotype is an independent prognostic factor in adult acute lymphoblastic leukemia (ALL): analysis of cytogenetic data from patients treated on the Medical Research Council (MRC) UKALLXII/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2993 trial. Blood 2007; 109 (8): 3189–97. DOI: 10.1182/blood-2006-10-051912