БЦЖ-ассоциированные осложнения у пациентов с первичными иммунодефицитами после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Вакцина БЦЖ (бацилла Кальмета–Герена, BCG – Bacillus Calmette–Guerin) широко применяется для вакцинации новорожденных в первые дни жизни в целях защиты от развития микобактериальных инфекций. Однако развитие осложнений после введения вакцины БЦЖ у пациентов с первичными иммунодефицитами (ПИД) может привести к серьезным последствиям для их здоровья и жизни. Важной проблемой является развитие БЦЖ-ассоциированных осложнений у пациентов с тяжелой комбинированной иммунной недостаточностью (ТКИН) и хронической гранулематозной болезнью (ХГБ) после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). В статье представлен ретроспективный анализ данных наблюдения за 45 пациентами с ТКИН и ХГБ, вакцинированными БЦЖ и перенесшими ТГСК. Данное исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России. БЦЖ-ассоциированные осложнения, как локализованные, так и генерализованные, наблюдались у 33 (73,3%) пациентов в посттрансплантационном периоде. Значимым предиктором развития данных осложнений после трансплантации явилось наличие осложнений, связанных с вакциной БЦЖ, в предтрансплантационном периоде. Наиболее тяжелое и длительное течение БЦЖ-ассоциированных осложнений отмечалось у больных с ТКИН: медиана редукции проявлений БЦЖ-инфекции у пациентов с ХГБ составила 30 дней, при ТКИН – 100 дней (р< 0,001). Тяжесть БЦЖ-ассоциированных осложнений, характер основного заболевания, а также наличие предтрансплантационных БЦЖ-ассоциированных осложнений не влияли на общую выживаемость пациентов, которая составила для всей группы включенных в исследование больных 79,5 ± 6,6%. Нарушение схемы профилактического приема антимикобактериальных препаратов до ТГСК привело у ряда пациентов к развитию тяжелых форм инфекции. В терапии осложнений, связанных с БЦЖ, применялась комбинация нескольких антимикобактериальных препаратов, а также противовоспалительные средства (глюкокортикостероиды, антагонисты рецепторов интерлейкинов-1 и -6) в случае развития воспалительного синдрома восстановления иммунитета (n= 18). Единственным эффективным методом профилактики развития БЦЖ-ассоциированной инфекции в пред- и посттрансплантационном периоде у пациентов с ТКИН и ХГБ является предотвращение вакцинации, основанное на подробном изучении семейного анамнеза новорожденного. Важным является также применение непрерывной профилактической схемы антимикобактериальной терапии у вакцинированных пациентов в пред- и посттрансплантационном периоде. Кроме того, необходима разработка единой эффективной стратегии по профилактике и лечению БЦЖ-ассоциированных осложнений у пациентов с ПИД как до, так и после ТГСК.

1. WHO. Global tuberculosis report 2019. WHO; 2020. Доступно по: https://www.who.int/teams/global-tuberculosis-programme/tb-reports/global-tuberculosis-report-2020. Ссылка активна на 26.04.2021.

2. NaserEddin A., Dinur-Schejter Y., Shadur B., Zaidman I., Even-Or E., Averbuch D., et al. Bacillus Calmette–Guerin (BCG) Vaccine-associated Complications in Immunodeficient Patients Following Stem Cell Transplantation. J Clin Immunol 2021; 41 (1): 147–62. DOI: 10.1007/s10875-020-00892-6

3. Zwerling A., Behr M.A., Verma A., Brewer T.F., Menzies D., Pai M. The BCG World Atlas: a database of global BCG vaccination policies and practices. PLoS Med 2011; 8 (3): e1001012. DOI: 10.1371/journal.pmed.1001012

4. Ying W., Sun J., Liu D., Hui X., Yu Y., Wang J., Wang X. Clinical characteristics and immunogenetics of BCGosis/BCGitis in Chinese children: a 6 year follow-up study. PLoS One 2014; 9 (4): e94485. DOI: 10.1371/journal.pone.0094485

5. Zufferey C., Germano S., Dutta B., Ritz N., Curtis N. The contribution of non-conventional T cells and NK cells in the mycobacterial-specific IFNgamma response in Bacille Calmette-Guerin (BCG)-immunized infants. PLoS One 2013; 8 (10): e77334. DOI: 10.1371/journal.pone.0077334

6. Marciano B.E., Huang C.Y., Joshi G., Rezaei N., Carvalho B.C., Allwood Z., et al. BCG vaccination in patients with severe combined immunodeficiency: complications, risks, and vaccination policies. J Allergy Clin Immunol 2014; 133 (4): 1134–41. DOI: 10.1016/j.jaci.2014.02.028

7. Hesseling A.C., Rabie H., Marais B.J., Manders M., Lips M., Schaaf H.S., et al. Bacille Calmette–Guérin vaccine-induced disease in HIV-infected and HIV-uninfected children. Clin Infect Dis 2006; 42 (4): 548–58. DOI: 10.1086/499953

8. Fekrvand S., Yazdani R., Olbrich P., Gennery A., Rosenzweig S.D., CondinoNeto A., et al. Aghamohammadi A. Primary Immunodeficiency Diseases and Bacillus Calmette-Guérin (BCG)-Vaccine-Derived Complications: A Systematic Review. J Allergy Clin Immunol Pract 2020; 8 (4): 1371–86. DOI: 10.1016/j.jaip.2020.01.038

9. Norouzi S., Aghamohammadi A., Mamishi S., Rosenzweig S.D., Rezaei N.J. Bacillus Calmette–Guérin (BCG) complications associated with primary immunodeficiency diseases. Infect 2012; 64 (6): 543–54. DOI: 10.1016/j.jinf.2012.03.012

10. Canessa C., Romano F., Lippi F., Bianchi L., Kashef S., Rezaei N., et al. Bcgitis and vaccine-derived poliovirus infection in a patient with a novel deletion in RAG1 binding site. Int J Immunopathol Pharmacol 2013; 26 (2): 511–5. DOI: 10.1177/039463201302600225

11. Fischer A., Notarangelo L.D., Neven B., Cavazzana M., Puck J.M. Severe combined immunodeficiencies and related disorders. Nat Rev Dis Primers 2015; 1: 15061. DOI: 10.1038/nrdp.2015.61

12. Roxo-Junior P., Silva J., Andrea M., Oliveira L., Ramalho F., Bezerra T., Nunes A.A. A family history of serious complications due to BCG vaccination is a tool for the early diagnosis of severe primary immunodeficiency. Ital J Pediatr 2013; 39: 54. DOI: 10.1186/1824-7288-39-54

13. Bukhari E., Alaklobi F., Bakheet H., Alrabiaah A., Alotibi F., Aljobair F., et al. Disseminated bacille Calmette–Guerin disease in Saudi children:clinical profile, microbiology, immunology evaluation and outcome. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2016; 20 (17): 3696–702. PMID: 27649674.

14. Rosain J., Kong X.F., Martinez-Barricarte R., Oleaga-Quintas C., RamirezAlejo N., Markle J., et al. Mendelian susceptibility to mycobacterial disease: 2014–2018 update. Immunol Cell Biol 2019; 97 (4): 360–7. DOI: 10.1111/imcb.12210

15. Zhou Q., Hui X., Ying W., Hou J., Wang W.,Liu D., et al. A Cohort of 169 Chronic Granulomatous Disease Patients Exposed to BCG Vaccination: a Retrospective Study from a Single Center in Shanghai, China (2004-2017). J Clin Immunol 2018; 38 (3): 260–72. DOI:10.1007/s10875-018-0486-y

16. Naselli A., Losurdo G., Giardino S., Morreale G., Savioli C., Castagnola E. Successful management of cutaneous BCG dissemination in a child affected by SCID and receiving allogeneic hematopoietic stem cell transplant. Bone Marrow Transplant 2015; 50 (12): 1572. E20.

17. Pariyaprasert W., Pacharn P., Visitsunthorn N., Chokephaibulkit K., Sanpakit K., Viprakasit V., et al. Successful treatment of disseminated BCG infection in a SCID patient with granulocyte colony stimulating factor. Asian Pac J Allergy Immunol 2008; 26 (1): 71.

18. Laberko A., Yukhacheva D., Rodina Y., Abramov D., Konovalov D., Radygina S., et al. BCG-Related Inflammatory Syndromes in Severe Combined Immunodeficiency After TCRab+/CD19+Depleted HSCT. J Clin Immunol 2020; 40 (4): 625–36. DOI: 10.1007/s10875-020-00774-x. Epub 2020 May 6. PMID: 32377975.

19. Dhasmana D.J., Dheda K., Ravn P., Wilkinson R.J., Meintjes G. Immune reconstitution inflammatory syndrome in HIV-infected patients receiving antiretroviral therapy: pathogenesis, clinical manifestations and management. Drugs 2008; 68 (2): 191–208. DOI: 10.2165/00003495-200868020-00004. PMID: 18197725.

20. Sereti I., Sheikh V., Shaffer D., Phanuphak N., Gabriel Е., Wang J., et al. Prospective International Study of Incidence and Predictors of Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome and Death in People Living With Human Immunodeficiency Virus and Severe Lymphopenia. Clin Infect Dis 2020; 71 (3): 652–60. DOI: 10.1093/cid/ciz877

21. Shearer W.T., Dunn E., Notarangelo L.D., Dvorak C.C., Puck J.M., Logan B.R., et al. Establishing diagnostic criteria for severe combined immunodeficiency disease (SCID), leaky SCID, and Omenn syndrome: the Primary Immune Deficiency Treatment Consortium experience. J Allergy Clin Immunol 2014; 133 (4): 1092–8. DOI: 10.1016/j.jaci.2013.09.044

22. Moliva J.I., Turner J., Torrelles J.B. Immune Responses to Bacillus Calmette-Guérin Vaccination: Why Do They Fail to Protect against Mycobacterium tuberculosis? Front Immunol 2017; 8: 407. DOI: 10.3389/fimmu.2017.00407

23. Lin C.J., Wang S.C., Ku C.L., Kao J.K., Chen M., Liu C.S. Successful Unrelated Cord Blood Stem Cell Transplantation in an X-linked Chronic Granulomatous Disease Patient with Disseminated BCG-induced Infection. Pediatr Neonatol 2015; 56 (5): 346–50. DOI: 10.1016/j.pedneo.2013.04.001