Агонисты рецепторов тромбопоэтина в лечении тяжелой затяжной и хронической иммунной тромбоцитопении у детей: клинические данные НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева

Агонисты тромбопоэтиновых рецепторов (ТПО-РА) – ромиплостим и элтромбопаг – значительно изменили возможности медикаментозной терапии тяжелой затяжной и хронической иммунной тромбоцитопении (ИТП). В настоящей статье представлены результаты ретроспективного исследования эффективности и безопасности ТПО-РА у пациентов в возрасте до 18 лет. Исследование поддержано независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России. В исследование были включены 68 пациентов, которым проведено 89 курсов ТПО-РА (44 курса ромиплостима и 45 курсов элтромбопага). Медиана возраста пациентов на момент начала терапии – 6,5 года. Все пациенты получали предшествующую ИТП-направленную терапию 1–6-й линий. Медиана длительности заболевания составила 15,8 мес. Перед началом терапии ТПО-РА большинство пациентов имели экстремальную тромбоцитопению с симптомами кровоточивости. Тромбоцитарный ответ на ТПО-РА в большинстве случаев достигался в первые 2 мес от начала лечения. Терапевтически эффективная доза ромиплостима составила в среднем 10 мкг/кг/нед, элтромбопага – 75 мг/сут. Половина пациентов группы ромиплостима и 62% больных группы элтромбопага не нуждались в дополнительной терапии. Большинство пациентов (75,6–81,8%) достигли общего ответа, но только около 50% – длительного тромбоцитарного ответа (> более 24 нед). Шесть пациентов сохранили полный ответ после отмены ТПО-РА. Все нежелательные явления (НЯ) терапии ТПО-РА были транзиторными, наиболее частые из них тромбоцитоз (18,2–22,2%) и повышение печеночных трансаминаз при применении элтромбопага (28,9%). По причине развития НЯ терапия ТПО-РА отменена в 6 случаях. Два НЯ расценены как серьезные. Результаты исследования показали, что ТПО-РА у детей с тяжелой затяжной и хронической ИТП могут безопасно повышать число тромбоцитов, снижая риск развития спонтанной угрожающей жизни кровоточивости, у половины пациентов. Применение ТПО-РА позволяет избежать назначения длительной иммуносупрессивной терапии и выполнения спленэктомии либо отодвинуть их на более поздние сроки, в исключительных случаях возможно добиться ремиссии ИТП.

1. Rodeghiero F., Stasi R., Gernsheimer T., Michel M., Provan D., Arnold D.M., et al. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group. Blood 2009; 113 (11): 2386–93.

2. Johnsen J. Pathogenesis in immune thrombocytopenia: new insights. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2012; 2012: 306–12.

3. Zufferey A., Kapur R., Semple J.W. Pathogenesis and Therapeutic Mechanisms in Immune Thrombocytopenia (ITP). J Clin Med 2017; 6 (2).

4. Audia S., Mahévas M., Samson M., Godeau B., Bonnotte B. Pathogenesis of immune thrombocytopenia. Autoimmun Rev 2017; 16 (6): 620–32.

5. Stasi R., Bosworth J., Rhodes E., Shannon M.S., Willis F., Gordon-Smith E.C. Thrombopoietic agents. Blood Rev 2010; 24 (4–5): 179–90.

6. Kuter D.J. The biology of thrombopoietin and thrombopoietin receptor agonists. Int J Hematol 2013; 98 (1): 10–23.

7. Kuter D.J., Gernsheimer T.B. Thrombopoietin and platelet production in chronic immune thrombocytopenia. Hematol Oncol Clin North Am 2009; 23 (6): 1193–211.

8. Kuter D.J. New thrombopoietic growth factors. Blood 2007; 109 (11): 4607–16.

9. Ikeda Y., Miyakawa Y. Development of thrombopoietin receptor agonists for clinical use. J Thromb Haemost 2009; 7 Suppl 1: 239–44.

10. Rank A., Weigert O., Ostermann H. Management of chronic immune thrombocytopenic purpura: targeting insufficient megakaryopoiesis as a novel therapeutic principle. Biologics 2010; 4: 139–45.

11. Wang T., Wang Z., Yang R. Thrombopoietic growth factors in the treatment of immune thrombocytopenic purpura. Crit Rev Oncol Hematol 2011; 77 (3): 172–83.

12. Shih A., Nazi I., Kelton J.G., Arnold D.M. Novel treatments for immune thrombocytopenia. Presse Med 2014; 43 (4 Pt 2): e87–95.

13. Kuter D.J., Bussel J.B., Lyons R.M., Pullarkat V., Gernsheimer T.B., Senecal F.M., et al. Efficacy of romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenic purpura: a double-blind randomised controlled trial. Lancet 2008; 371 (9610): 395–403.

14. Bussel J.B., Kuter D.J., Pullarkat V., Lyons R.M., Guo M., Nichol J.L. Safety and efficacy of longterm treatment with romiplostim in thrombocytopenic patients with chronic ITP. Blood 2009; 113 (10): 2161–71.

15. Kuter D.J., Bussel J.B., Newland A., Baker R.I., Lyons R.M., Wasser J., et al. Long-term treatment with romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenia: safety and efficacy. Br J Haematol 2013; 161 (3): 411–23.

16. Newland A., Godeau B., Priego V., Viallard J.F., López Fernández M.F., Orejudos A., et al. Remission and platelet responses with romiplostim in primary immune thrombocytopenia: final results from a phase 2 study. Br J Haematol 2016; 172 (2): 262–73.

17. Bussel J.B., Cheng G., Saleh M.N., Psaila B., Kovaleva L., Meddeb B., et al. Eltrombopag for the treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 2007; 357 (22): 2237–47.

18. Saleh M.N., Bussel J.B., Cheng G., Meyer O., Bailey C.K., Arning M., et al.; EXTEND Study Group. Safety and efficacy of eltrombopag for treatment of chronic immune thrombocytopenia: results of the long-term, open-label EXTEND study. Blood 2013; 121 (3): 537–45.

19. Cheng G., Saleh M.N., Marcher C., Vasey S., Mayer B., Aivado M., et al. Eltrombopag for management of chronic immune thrombocytopenia (RAISE): a 6-month, randomised, phase 3 study. Lancet 2011; 377 (9763): 393–402.

20. Tarantino M.D., Bussel J.B., Blanchette V.S., Despotovic J., Bennett C., Raj A., et al. Romiplostim in children with immune thrombocytopenia: a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet 2016; 388 (10039): 45–54.

21. Bussel J.B., Buchanan G.R., Nugent D.J., Gnarra D.J., Bomgaars L.R., Blanchette V.S., et al. A randomized, double-blind study of romiplostim to determine its safety and efficacy in children with immune thrombocytopenia. Blood 2011; 118: 28–36.

22. Bussel J.B., Hsieh L., Buchanan G.R., Stine K., Kalpatthi R., Gnarra D.J., et al. Long-term use of the thrombopoietin-mimetic romiplostim in children with severe chronic immune thrombocytopenia (ITP). Pediatr Blood Cancer 2015; 62 (2): 208–13.

23. Bussel J.B., de Miguel P.G., Despotovic J.M., Grainger J.D., Sevilla J., Blanchette V.S., et al. Eltrombopag for the treatment of children with persistent and chronic immune thrombocytopenia (PETIT): a randomised, multicentre, placebo-controlled study. Lancet Haematol 2015; 2: e315–25.

24. Grainger J.D., Locatelli F., Chotsampancharoen T., Donyush E., Pongtanakul B., Komvilaisak P., et al. Eltrombopag for children with chronic immune thrombocytopenia (PETIT2): a randomised, multicentre, placebo-controlled trial. Lancet 2015; 386: 1649–58.

25. Neunert C., Despotovic J., Haley K., Lambert M.P., Nottage K., Shimano K., et al.; Pediatric ITP Consortium of North America (ICON). Thrombopoietin receptor agonist use in children: data from the pediatric ITP consortium of North America ICON2 study. Pediatr Blood Cancer 2016; 63 (8): 1407–13.

26. Provan D., Stasi R., Newland A.C., Blanchette V.S., Bolton-Maggs P., Bussel J.B., et al. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood 2010; 115 (2): 168–86.

27. Provan D., Arnold D.M., Bussel J.B., Chong B.H., Cooper N., Gernsheimer T., et al. Updated international consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood Adv 2019; 3 (22): 3780–817.

28. Cancer Therapy Evaluation Program/ Common Terminology Criteria for Adverse Events v3. CTCAE. [Электронный ресурс] Доступно по: http://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/docs/ctcaev3.pdf. Ссылка активна на 19.02.2015.

29. Lakshmanan S., Cuker A. Contemporary management of primary immune thrombocytopenia in adults. J Thromb Haemost 2012; 10 (10): 1988–98.

30. Journeycake J.M. Childhood immune thrombocytopenia: role of rituximab, recombinant thrombopoietin, and other new therapeutics. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2012; 2012: 444–9.

31. Ramaswamy K., Hsieh L., Leven E., Thompson M.V., Nugent D., Bussel J.B. Thrombopoietic agents for the treatment of persistent and chronic immune thrombocytopenia in children. J Pediatr 2014; 165 (3): 600–5.e4.

32. Khellaf M., Viallard J.F., Hamidou M., Cheze S., Roudot-Thoraval F., Lefrere F., et al. A retrospective pilot evaluation of switching thrombopoietic receptor-agonists in immune thrombocytopenia. Haematologica 2013; 98 (6): 881–7.