Дисфункция эндотелия у пациентов с наследственным сфероцитозом и b-талассемией

Пациенты с наследственным сфероцитозом и b-талассемией характеризуются повышенным риском тромбоза по сравнению с общей популяцией. Развитие гиперкоагуляции может быть связано с эндотелиальной дисфункцией. Целью данного исследования является оценка состояния свертывания крови и эндотелия у детей с наследственным сфероцитозом и b-талассемией. Данное исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева. Состояние системы гемостаза у 18 детей с наследственным сфероцитозом (10 мальчиков и 8 девочек от 1 до 13 лет) и 8 детей с b-талассемией (4 мальчика и 4 девочки от 3 до 8 лет) оценивали с использованием стандартных времен свертывания (активированное частичное тромбопластиновое время – АЧТВ, тромбиновое время – ТВ, протромбиновый индекс – ПИ), концентрации фибриногена и маркеров дисфункции эндотелия: концентраций эндотелина-1 и тромбомодулина. Пациенты с наследственным сфероцитозом были разделены на 2 подгруппы: во время гемолитического кризиса (n = 11) и вне гемолитического кризиса (n = 7). Пациентов с b-талассемией разделили на 3 подгруппы в зависимости от тяжести заболевания: большая, промежуточная и малая формы. Значения АЧТВ, ТВ и ПИ не различались между подгруппами. Мы обнаружили снижение концентрации фибриногена у пациентов с тяжелым течением заболевания: во время гемолитического кризиса при наследственном сфероцитозе (1,9 ± 0,3 мг/мл при референтном диапазоне 2–3,9 мг/мл) и при большой форме b-талассемии (1,8 ± 0,3 мг/мл при референтном диапазоне 2–3,9 мг/мл). Это может быть вызвано потреблением фибриногена при активном гемолизе. Содержание тромбомодулина было повышено у всех пациентов с наследственным сфероцитозом, но медианное значение было выше у пациентов с кризом (6665 пг/мл против 5976 пг/мл при референтном диапазоне 275–909 пг/мл). У пациентов с b-талассемией содержание тромбомодулина было значительно повышено при большой и промежуточной формах (6389 ± 537 пг/мл и 6804 ± 120 пг/мл соответственно) по сравнению с малой формой (2727 ± 213 пг/мл). Однако и при малой форме b-талассемии концентрация тромбомодулина все еще была выше нормального диапазона. Концентрация эндотелина-1 была повышена у 55% пациентов с наследственным сфероцитозом во время кризиса и 43% больных вне криза. В целом содержание эндотелина-1 было значительнее повышено у пациентов с большой и промежуточной формами b-талассемии (при малой форме соответствовало референтным значениям) по сравнению с пациентами с наследственным сфероцитозом даже во время криза (2,33 ± 2,89 фмоль/мл и 0,95 ± 0,35 фмоль/мл соответственно). Содержание тромбомодулина и эндотелина-1 выявляет дисфункцию эндотелия у детей с гемолизом, что может быть одной из причин прокоагулянтного состояния. Более резкие изменения наблюдаются при большей интенсивности гемолиза: у пациентов с наследственным сфероцитозом во время гемолитического кризиса и у больных с большой и промежуточной формами b-талассемии.

1. Barker J.E., Wandersee N.J. Thrombosis in Heritable Hemolytic Disorders: Curr Opin Hematol 1999; 6 (2): 71. DOI: 10.1097/00062752-199903000-00003

2. McGrew W., Avant G.R. Hereditary Spherocytosis and Portal Vein Thrombosis. J Clin Gastroenterol 1984; 6 (4): 381–2.

3. Ezov N., Levin-Harrus T., Mittelman M., Redlich M., Shabat S., Ward S.M., et al. А Chemically Induced Rat Model of Hemolysis with Disseminated Thrombosis. Cardiovasc Toxicol 2002; 2 (3); 181–93. DOI: 10.1007/s12012-002-0003-6

4. Ataga K.I. Hypercoagulability and Thrombotic Complications in Hemolytic Anemias. Haematologica 2009; 94 (11): 1481–4. DOI: 10.3324/haematol.2009.013672

5. Crary S.E., Troendle S., Ahmad N., Buchanan G.R. Traditional Laboratory Measures of Cardiovascular Risk in Hereditary Spherocytosis. Pediatr Blood Cancer 2010; 55 (4): 684–9. DOI: 10.1002/pbc.22640

6. Taher A., Isma’eel H., Mehio G., Bignamini D., Kattamis A., Rachmilewitz E.A., et al. Prevalence of Thromboembolic Events among 8 860 Patients with Thalassaemia Major and Intermedia in the Mediterranean Area and Iran. Thromb Haemost 2006; 96 (4): 488–91.

7. Bolton-Maggs P.H.B., Stevens R.F., Dodd N.J., Lamont G., Tittensor P., King M.-J. General Haematology Task Force of the British Committee for Standards in Haematology. Guidelines for the Diagnosis and Management of Hereditary Spherocytosis. Br J Haematol 2004; 126 (4): 455–74. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2004.05052.x

8. Abdullah F., Zhang Y., Camp M., Rossberg M.I., Bathurst M.A., Colombani P.M., et al. Splenectomy in Hereditary Spherocytosis: Review of 1657 Patients and Application of the Pediatric Quality Indicators. Pediatr Blood Cancer 2009; 52 (7): 834–7. DOI: 10.1002/pbc.21954

9. Ataga K.I., Cappellini M.D., Rachmilewitz E.A. b-Thalassaemia and Sickle Cell Anaemia as Paradigms of Hypercoagulability. Br J Haematol 2007; 139 (1): 3–13. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2007.06740.x

10. Cappellini M.D., Poggiali E., Taher A.T., Musallam K.M. Hypercoagulability in b-Thalassemia: A Status Quo. Expert Rev Hematol 2012; 5 (5): 505–11, quiz 512. DOI: 10.1586/ehm.12.42

11. Borenstain-Ben Yashar V., Barenholz Y., Hy-Am E., Rachmilewitz E.A., Eldor A. Phosphatidylserine in the Outer Leaflet of Red Blood Cells from Beta-Thalassemia Patients May Explain the Chronic Hypercoagulable State and Thrombotic Episodes. Am J Hematol 1993; 44 (1): 63–5. DOI: 10.1002/ajh.2830440114

12. Panigrahi I., Agarwal S. Thromboembolic Complications in Beta-Thalassemia: Beyond the Horizon. Thromb Res 2007; 120 (6): 783–9. DOI: 10.1016/j.thromres.2007.01.015

13. Habib A., Kunzelmann C., Shamseddeen W., Zobairi F., Freyssinet J.-M., Taher A. Elevated Levels of Circulating Procoagulant Microparticles in Patients with Beta-Thalassemia Intermedia. Haematologica 2008; 93 (6): 941–2. DOI: 10.3324/haematol.12460

14. Eldor A., Durst R., Hy-Am E., Goldfarb A., Gillis S., Rachmilewitz E.A., et al. A Chronic Hypercoagulable State in Patients with Beta-Thalassaemia Major Is Already Present in Childhood. Br J Haematol 1999; 107 (4): 739–46. DOI: 10.1046/j.1365-2141.1999.01758.x

15. Mullier F., Lainey E., Fenneteau O., Da Costa L., Schillinger F., Bailly N., et al. Additional Erythrocytic and Reticulocytic Parameters Helpful for Diagnosis of Hereditary Spherocytosis: Results of a Multicentre Study. Ann Hematol 2011; 90 (7): 759–68. DOI: 10.1007/s00277-010-1138-3

16. Wagner G.M., Chiu D.T., Yee M.C., Lubin B.H. Red Cell Vesiculation – a Common Membrane Physiologic Event. J Lab Clin Med 1986; 108 (4): 315–24.

17. Troendle S.B., Adix L., Crary S.E., Buchanan G.R. Laboratory Markers of Thrombosis Risk in Children with Hereditary Spherocytosis. Pediatr Blood Cancer 2007; 49 (6): 781–5. DOI: 10.1002/pbc.21319

18. Gelas T., Scalabre A., Hameury F., Dubois R., Grosos C., Mouriquand P.D., et al. Portal Vein Thrombosis after Laparoscopic Splenectomy during Childhood. J Thromb Thrombolysis 2014; 38 (2): 218–22. DOI: 10.1007/s11239-013-1037-2

19. Das A., Bansal D., Ahluwalia J., Das R., Rohit M. K., Attri S.V., et al. Risk Factors for Thromboembolism and Pulmonary Artery Hypertension Following Splenectomy in Children with Hereditary Spherocytosis. Pediatr Blood Cancer 2014; 61 (1): 29–33. DOI: 10.1002/pbc.24766

20. Haybar H., Shahrabi S., Rezaeeyan H., Shirzad R., Saki N. Endothelial Cells: From Dysfunction Mechanism to Pharmacological Effect in Cardiovascular Disease. Cardiovasc Toxicol 2019; 19 (1): 13–22. DOI: 10.1007/s12012-018-9493-8

21. Özdemir Z.C., Kar Y.D., Gündüz E., Bör Ö. Evaluation of the Coagulation Profile With Rotational Thromboelastometry in Children With Hereditary Spherocytosis. J Pediatr Hematol Oncol 2020; 42 (4): e195–8. DOI: 10.1097/MPH.0000000000001702

22. Seregina E.A., Poletaev A.V., Bondar E.V., Vuimo T.A., Ataullakhanov F.I., Smetanina N.S. The Hemostasis System in Children with Hereditary Spherocytosis. Thromb Res 2019; 176: 11–7. DOI: 10.1016/j.thromres.2019.02.004

23. Сметанина Н.С., Масчан А.А., Кузьминова Ж.А., Луговская С.А. Клинические рекомендации. Детская гематология. Под ред. Румянцева А.Г., Масчана А.А., Жуковской Е.В. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2015. С. 145–59.

24. Nasimuzzaman M., Arumugam P.I., Mullins E.S., James J.M., Vanden Heuvel K., Narciso M.G., et al. Elimination of the Fibrinogen Integrin AMb2-Binding Motif Improves Renal Pathology in Mice with Sickle Cell Anemia. Blood Adv 2019; 3 (9): 1519–32. DOI: 10.1182/bloodadvances.2019032342

25. Favaloro E.J., (Adcock) Funk D.M., Lippi G. Pre-Analytical Variables in Coagulation Testing Associated With Diagnostic Errors in Hemostasis. Lab Med 2012; 43 (2): 1.2–10. DOI: 10.1309/LM749BQETKYPYPVM

26. Постникова Л.Б., Кубышева Н.И., Миндубаев Р.З., Болдина М.В., Соодаева С.К. Особенности содержания эндотелина-1 и эндобронхиальной концентрации метаболитов оксида азота при хронической обструктивной болезни легких. Пульмонология 2010; 3: 108–12.

27. Frei A.C., Guo Y., Jones D.W., Pritchard K.A., Fagan K.A., Hogg N., et al. Vascular Dysfunction in a Murine Model of Severe Hemolysis. Blood 2008; 112 (2): 398–405. DOI: 10.1182/blood-2007-12-126714

28. Iolascon A., Andolfo I., Barcellini W., Corcione F., Garçon L., De Franceschi L., et al. Recommendations Regarding Splenectomy in Hereditary Hemolytic Anemias. Haematologica 2017; 102 (8): 1304–13. DOI: 10.3324/haematol.2016.161166

29. Alexakis N., Dardamanis D., Albanopoulos K., Ptohis N., Skalistira M., Karagiorga M., et al. Incidence Risk Factors and Outcome of Portal Vein Thrombosis After Laparoscopic-Assisted Splenectomy in b-Thalassemia Patients: A Prospective Exploratory Study. J Laparoendosc Adv Surg Tech 2013; 23 (2): 123–8. DOI: 10.1089/lap.2012.0268

30. Satitthummanid S., Uaprasert N., Songmuang S.B., Rojnuckarin P., Tosukhowong P., Sutcharitchan P., et al. Depleted Nitric Oxide and Prostaglandin E2 Levels Are Correlated with Endothelial Dysfunction in b-Thalassemia/HbE Patients. Int J Hematol 2017; 106 (3): 366–74. DOI: 10.1007/s12185-017-2247-8

31. Gursel O., Tapan S., Sertoglu E., Taşçılar E., Eker I., Ileri T., et al. Elevated Plasma Asymmetric Dimethylarginine Levels in Children with Beta-Thalassemia Major May Be an Early Marker for Endothelial Dysfunction. Haematology 2018; 23 (5): 304–8. DOI: 10.1080/10245332.2017.1396027