Анализ результатов 10-летнего опыта проведения трансплантаций аллогенных гемопоэтических стволовых клеток в Российской детской клинической больнице

   Введение. Алло-ТГСК является общепринятым методом лечения большого числа заболеваний детей. Планирование терапии основано на тщательном подборе пациентов и доноров, с учетом факторов, способствующих успешному результату.

   Цель исследования. Анализ результатов 10-летнего опыта проведения алло-ТГСК в отделении трансплантации костного мозга ОСП «РДКБ» ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава РФ.

   Материалы и методы. Проведен ретроспективный анализ 506 первых алло-ТГСК в период с января 2010 по декабрь 2020 года. 243 пациента до декабря 2015 года, 263 с января 2016 года. 60,1% мальчики (N=304) и 39,9% - девочки (N=202). Медиана возраста 7,13 лет. Две нозологические группы: с неЗНО было 236, с ЗНО 270 детей. В CR1 89 пациентов, во CR2 92, CR3 и последующих 20, 63 получили лечение вне ремиссии, 6 пациентов с ЗНО терапию не получали. 220 алло-ТГСК от MFD, 172 от MUD, 33 от MMUD и 81 от MMFD. У 288 источник был КМ, у 208 ПСК, в 10 случаях ПК.

   Результаты. 5-летняя ОВ всей когорты составила 71,34%. 5-летняя ОВ с алло-ТГСК в период 2016 – 2020 годы была выше (p=0,0014). После 2015 года статистически значимо реже регистрировались первичное неприживление, оРТПХ 3-4 ст., частота рецидивов. Различий оРТПХ 3-4 ст. (p = 0,494), уровня ОВ (p=0,138), при HLA-совместимых трансплантациях (MFD, MUD), при сравнении источника ГСК не обнаружили. ХрРТПХ статистически значимо зависела от степени оРТПХ, а также типа донора, любого отличного от MFD. Уровень 3-летней ОВ при 1CR 84,4 %, при 2CR 60,5 %, при 3CR и последующей 56,8 %, у пациентов в AD 3-летняя ОВ составляла 46 %, p = 0,0034. Частота рецидивов в любой по счету ремиссии была ниже, чем у пациентов вне ремиссии, p = 0,015. Трансплантатассоциированная смертность в первые 100 дней после алло-ТГСК составила 6,92 % (n=35).

   Обсуждение. Было показано снижение частоты первичного неприживления, тяжелых форм РТПХ, повышение уровня ОВ, БРВ у пациентов, которым ТГСК проведена после 2015 года. Частота регистрации оРТПХ 3-4 ст. имеет сильную корреляцию с HLA- совместимостью. ХрРТПХ реже всего регистрировалось при MFD. Риск развития хрРТПХ увеличивается по мере усиления тяжести оРТПХ. HLA-несоответствие между донором и реципиентом ассоциировалось со снижением уровня ОВ. С каждой последующей ремиссией регистрируется снижение ОВ, риск рецидивов выше у пациентов, трансплантированных вне ремиссии. Выводы настоящего исследования могут быть использованы в клинической практике для планирования терапии, подбора оптимального донора, стратегии профилактики и лечения осложнений. 

1. Алянский А.Л. Развитие регистра неродственных доноров костного мозга в Российской Федерации: опыт НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачeвой / А. Л. Алянский [и др.] // Российский журнал детской гематологии и онкологии. – 2016. – 3 (2): 68–74.

2. Афанасьев Б. В. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей: настоящее, проблемы, перспективы / Б. В. Афанасьев, Л. С. Зубаровская, И. С. Моисеев // Российский журнал детской гематологии и онкологии. – 2015. – 2 (2): 28–42.

3. Буря А. Е. Генерализованный остеопетроз: показания, эффективность и особенности трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (собственный опыт) / А. Е. Буря [и др.] // Российский журнал детской гематологии и онкологии. – 2018. – 5 (1): 44–54.

4. Majhail N. S., Farnia S. H., Carpenter P. A., Champlin R. E., Crawford S., Marks D. I., et al. Indications for Autologous and Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation: Guide-lines from the American Society for Blood and Marrow Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2015; 21 (11): 1863–9. DOI: 10.1016/j.bbmt.2015.07.032

5. Волчков С. Е. Автоматизация в работе регистров доноров кроветворных клеток / костного мозга в Российской Федерации / С. Е. Волчков, О. В. Тюмина, Д. Ю. Ключников // Вестник гематологии. – 2016. – 12 (2): 18–9.

6. Макаренко О. А. Потенциальный донор костного мозга: определение, критерии включения в регистр неродственных доноров костного мозга / О. А. Макаренко, Е. В. Кузьмич // Здравоохранение Российской Федерации. – 2019. – 61 (4): 221–4.

7. Besse K., Maiers M., Confer D., Albrecht M. On modeling human leukocyte antigen-identical sibling match probability for allogeneic hematopoietic cell transplantation: estimating the need for an unrelated donor source. Biol Blood Marrow Transplant 2016; 22 (3): 410–7.

8. Shouval R., Fein J.A., Labopin M., Kröger N., Duarte R. F., Bader P., et al. Outcomes of allogeneic haematopoietic stem cell transplantation from HLA-matched and alternative donors: a European Society for Blood and Marrow Transplantation registry retrospective analysis. Lancet Haematol 2019; 6 (11): e573–84. DOI: 10.1016/S2352-3026(19)30158-9

9. Ciurea S. The European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) consensus recommendations for donor selection in haploidentical hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplantation. Bone Marrow Transplant 2020; 55 (1): 12–24. DOI: 10.1038/s41409-019-0499-z

10. Picardi A., Arcese W., Pollichieni S., Di Piazza F., Mangione I., Gallina A. M. et al. The Rome Transplant Network model compared to the Italian Bone Marrow Donor Registry activity for unrelated donor search process and transplant efficiency for hematologic malignancy. Transfusion 2017; 57 (7): 1734–43.

11. Dehn J., Spellman S., Hurley C. K., Shaw B. E., Barker J. N., Burns L. J., et al. Selection of unrelated donors and cord blood units for hematopoietic cell transplantation: guidelines from the NMDP/CIBMTR. Blood 2019; 134 (12): 924–34. DOI: 10.1182/blood.2019001212

12. Kalra A., Williamson T., Daly A., Savoie M. L., Stewart D. A., Khan F., et al. Impact of Donor and Recipient Cytomegalovirus Serostatus on Outcomes of Antithymocyte Globulin-Conditioned Hematopoietic Cell Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2016; 22 (9): 1654–63. DOI: 10.1016/j.bbmt.2016.05.020

13. Shaw B. E., Logan B. R., Spellman S. R., Marsh S. G. E., Robinson J., Pidala J., et al. Development of an Unrelated Donor Selection Score Predictive of Survival after HCT: Donor Age Matters Most. Biol Blood Marrow Transplant 2018; 24 (5): 1049–56. DOI: 10.1016/j.bbmt.2018.02.006

14. Ершов А. В. Новейшие тенденции в совершенствовании CAR-Т-клеточной терапии: от лейкозов к солидным злокачественным новообразованиям / А. В. Ершов [и др.] // Российский журнал детской гематологии и онкологии. – 2021. – 8 (2): 84–95.

15. Passweg J. R., Baldomero H., Peters C., Gaspar H. B., Cesaro S., Dreger P., et al. Hematopoietic SCT in Europe: data and trends in 2012 with special consideration of pediatric transplantation. Bone Marrow Transplant 2014; 49 (6): 744–50. DOI: 10.1038/bmt.2014.55

16. Glucksberg H., Storb R., Fefer A., Buckner C. D., Neiman P. E., Clift R. A., et al. Clinical manifestations of graft-versus-host disease in human recipients of marrow from HL-A-matched sibling donors. Transplantation 1974; 18 (4): 295–304. DOI: 10.1097/00007890-197410000-00001

17. Schoemans H. M., Goris K., Van Durm R., Vanbrabant K., De Geest S., Maertens J., et al. Complications and Quality of Life Working Party of the EBMT. Accuracy and usability of the eGVHD app in assessing the severity of graft-versus-host disease at the 2017 EBMT annual congress. Bone Marrow Transplant 2018; 53 (4): 490–4. DOI: 10.1038/s41409-017-0017-0

18. Jagasia M. H., Greinix H. T., Arora M., Williams K. M., Wolff D., Cowen E. W., et al. National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: I. The 2014 Diagnosis and Staging Working Group report. Biol Blood Marrow Transplant 2015; 21 (3): 389–401.e1. DOI: 10.1016/j.bbmt.2014.12.001

19. Sharma A., Badawy S. M., Suelzer E. M., Murthy H. S., Prasad P., Eissa H., et al. Systematic reviews in hematopoietic cell transplantation and cellular therapy: considerations and guidance from the American Society for Transplantation and Cellular Therapy, European Society for Blood and Marrow Transplantation, and the Center for International Blood and Marrow Transplant Research late effects and quality of life working committee. Bone Marrow Transplant 2021; 56 (4): 786–97. DOI: 10.1038/s41409-020-01199-1

20. Kanda Y., Kanda J., Atsuta Y., Fuji S., Maeda Y., Ichinohe T., et al. HLA working group of the Japan Society for Hematopoietic Cell Transplantation. Changes in the clinical impact of high-risk human leukocyte antigen allele mismatch combinations on the outcome of unrelated bone marrow transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2014; 20 (4): 526–35. DOI: 10.1016/j.bbmt.2014.01.003

21. Афанасьев Б. В. Выбор донора при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток / Б. В. Афанасьева [и др.] // Российский журнал детской гематологии и онкологии. – 2016. – 3 (3): 30–6.

22. Кузьмич Е. В. Анализ результатов аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в зависимости от степени HLA-подбора пациента и неродственного донора / Е. В. Кузьмич [и др.] // Онкогематология. – 2014. – 9 (3): 25–31.

23. Gratwohl A., Sureda A., Cornelissen J., Apperley J., Dreger P., Duarte R., et al. Alloreactivity: the Janus-face of hematopoietic stem cell transplantation. Leukemia 2017; 31 (8): 1752–9. DOI: 10.1038/leu.2017.79

24. Nakasone H., Remberger M., Tian L., Brodin P., Sahaf B., Wu F., et al. Risks and benefits of sex-mismatched hematopoietic cell transplantation differ according to conditioning strategy. Haematologica 2015; 100 (11): 1477–85. DOI: 10.3324/haematol.2015.125294

25. Devillier R., Dalle J. H., Kulasekararaj A., D'aveni M., Clément L., Chybicka A., et al. Unrelated alternative donor transplantation for severe acquired aplastic anemia: a study from the French Society of Bone Marrow Transplantation and Cell Therapies and the EBMT Severe Aplastic Anemia Working Party. Haematologica 2016; 101 (7): 884–90. DOI: 10.3324/haematol.2015.138727

26. Lu Y., Zhao Y. L., Zhang J. P., Xiong M., Cao X. Y., Liu D. Y., et al. Comparable outcomes among unmanipulated haploidentical, matched unrelated, and matched sibling donors in BU-based myeloablative hematopoietic stem cell transplantation for intermediate and adverse risk acute myeloid leukemia in complete remission: a single-center study. Ann Hematol 2021; 100 (6): 1579–91. DOI: 10.1007/s00277-020-04355-1

27. Raiola A. M., Dominietto A., di Grazia C., Lamparelli T., Gualandi F., Ibatici A., et al. Unmanipulated haploidentical transplants compared with other alternative donors and matched sibling grafts. Biol Blood Marrow Transplant 2014; 20 (10): 1573–9. DOI: 10.1016/j.bbmt.2014.05.029

28. Howard C. A., Fernandez-Vina M. A., Appelbaum F. R., Confer D. L., Devine S. M., Horowitz M. M., et al. Recommendations for donor human leukocyte antigen assessment and matching for allogeneic stem cell transplantation: consensus opinion of the Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network (BMT CTN). Biol Blood Transplant 2015; 21 (1): 4–7. DOI: 10.1016/j.bbmt.2014.09.017

29. Peters C., Schrappe M., von Stackelberg A., Schrauder A., Bader P., Ebell W., et al. Stem-cell transplantation in children with acute lymphoblastic leukemia: a prospective-international multicenter trial comparing sibling donors with matched unrelated donors-the ALL-SCT-BFM-2003 trial. J Clin Oncol 2015; 33 (11): 1265–74.

30. Loke J., Buka R., Craddock C. Allogeneic Stem Cell Transplantation for Acute Myeloid Leukemia: Who, When, and How? Front Immunol 2021; 12: 659595. DOI: 10.3389/fimmu.2021.659595

31. Lange B. J., Smith F. О., Feusner J., Barnard D. R., Dinndorf P., Feig S., et al. Outcomes in CCG-2961, a children's oncology group phase 3 trial for untreated pediatric acute myeloid leukemia: a report from the children's oncology group. Blood 2008; 111 (3): 1044–53. DOI: 10.1182/blood-2007-04-084293

32. Sauer M. G., Lang P. J., Albert M. H., Bader P., Creutzig U., Eyrich M., et al. Hematopoietic stem cell transplantation for children with acute myeloid leukemia-results of the AML SCT-BFM 2007 trial. Leukemia 2020; 34 (2): 613–24. DOI: 10.1038/s41375-019-0584-8

33. O'Connor D., Enshaei A., Bartram J., Hancock J., Harrison C. J., Hough R., et al. Genotype-Specific Minimal Residual Disease Interpretation Improves Stratification in Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia. J Clin Oncol 2018; 36 (1): 34–43. DOI: 10.1200/JCO.2017.74.0449

34. Kelly M. J., Horan J. T., Alonzo T. A., Eapen M., Gerbing R. B., He W., et al. Comparable survival for pediatric acute myeloid leukemia with poor-risk cytogenetics following chemotherapy, matched related donor, or unrelated donor transplantation. Pediatr Blood Cancer 2014; 61 (2): 269–75. DOI: 10.1002/pbc.24739