Лечение рецидивирующей и рефрактерной лимфомы Ходжкина у детей с использованием аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Бóльшая часть пациентов, страдающих лимфомой Ходжкина (ЛХ), излечиваются, что является одним из лучших показателей в онкологии. Однако в случае рецидивирующего или рефрактерного течения (Р-Р) прогноз не такой благоприятный. Использование аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) – это эффективный способ консолидации ремиссии в случае Р-Р ЛХ. Несмотря на уже многолетнее применение и наличие рандомизированных исследований, подтвердивших эффективность высокодозной полихимиотерапии у взрослых, роль ауто-ТГСК у детей с ЛХ изучена в меньшей степени и количество публикаций, посвященных этому вопросу, невелико. Р-Р ЛХ, как и большинство других детских опухолей, относится к редкой патологии, что и объясняет сложности в исследовании этой проблемы. В статье представлен опыт НИИ ДОГиТ им. Р. М. Горбачевой по проведению ауто-ТГСК у детей и подростков с ЛХ. Исследование поддержано независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета ПСПбГМУ им. И. П. Павлова. В работу включены 54 пациента с Р-Р ЛХ, которым была проведена ауто-ТГСК за период 2007–2021 гг. Рефрактерность (n = 29; 54 %) устанавливалась в случае прогрессии ЛХ на терапии первой линии или в течение первых 3 мес после окончания лечения. Рецидивирующее течение было диагностировано у 25 (46 %) детей. Ранний рецидив ЛХ (< 12 мес от начала терапии) отмечался у 18 (72 %) человек и поздний рецидив (≥ 12 мес от начала терапии) – у 7 (28 %). Медиана линий терапии перед ауто-ТГСК составила 3 (1–6). В качестве первой линии терапии использовались протоколы GPOH-HD (n = 27; 50%), BEACOPP (n = 19; 35%), другие схемы (n = 8; 15%); вторая линия включала IEP/ABVD (n = 14; 27 %), DHAP (n = 12; 23 %), ICE (n = 13; 25%), другие схемы (n = 13;25 %); третья линия состояла из DHAP (n = 9; 29 %), комбинации брентуксимаба ведотина и бендамустина (n = 8; 26 %), ингибиторов иммунных контрольных точек (ИКТ) (n = 7; 22,5 %) и других протоколов (n = 7; 22,5 %). ИКТ использовались для индукции ремиссии перед ауто-ТГСК у 14 (26 %) пациентов. Ответ на лечение оценивался по критериям Лугано. Статус перед трансплантацией: полная ремиссия (ПР) – 21 (39 %) человек, частичная ремиссия (ЧР) – 30 (56 %), стабилизация – 2 (3,5 %), прогрессия – 1 (1,5 %). Режим кондиционирования BEAM применялся в 17 (31 %) случаях и BeEAM – в 32 (59 %). Трех-, 5- и 10-летняя общая выживаемость (ОВ) составила 88 % (95 % доверительный интервал (ДИ) 74–95), 80 % (95 % ДИ 62–90) и 63% (95 % ДИ 34–81) соответственно. Десятилетняя выживаемость без прогрессирования (ВБП) составила 46 % (95% ДИ 24–65). Медиана наблюдения за пациентами была 3,3 (0,1–12,3) года. Долгосрочная ВБП у пациентов в ПР и ЧР составила 72% (95 % ДИ 41–89) и 33 % (95 % ДИ 8–61) соответственно (p = 0,067). Всего за время наблюдения умерли 9 (16,7 %) человек. Прогрессирующая ЛХ была основной причиной смерти (n = 6), и меньшая часть пациентов погибла в раннем посттрансплантационном периоде из-за инфекционных осложнений (n = 3; 5,6 %). Медиана до развития рецидива или прогрессирования после ауто-ТГСК составила 6 (1–77) мес. Из 17 (31 %) человек с рецидивом или прогрессией ЛХ после ауто-ТГСК остаются живыми 9 (53 %) при медиане наблюдения 2,3 (0,7–9) года. C учетом того, что в нашей работе были более предлеченные пациенты (медиана линий терапии – 3), нежели в большинстве других исследований (медиана линий терапии – 2), то можно предположить, что полученные результаты превосходят исторические данные. Причины улучшения результатов трансплантации с течением времени связаны с совершенствованием сопроводительной терапии и, возможно, с использованием иммунотерапии. По данным Центра международных исследований трансплантации крови и костного мозга (CIBMTR), критически важно отслеживать долгосрочную выживаемость у детей с Р-Р ЛХ, так как она может значительно отличаться от результатов, полученных в первые годы наблюдения, за счет поздних рецидивов заболевания и осложнений проведенной терапии. Если анализировать 10-летнюю выживаемость, то не будет преувеличением сказать, что проблема Р-Р ЛХ пока еще остается нерешенной. При использовании ауто-ТГСК удается излечить примерно половину детей и подростков, страдающих Р-Р ЛХ. Одним из наиболее важных факторов благоприятного прогноза у этих пациентов является достижение ПР перед трансплантацией. Перспективным подходом является применение иммунотерапии для индукции ремиссии перед ауто-ТГСК.

1. Yuen A. R., Rosenberg S. A., Hoppe R. T., Halpern J. D., Horning S. J. Comparison between conventional salvage therapy and high-dose therapy with autografting for recurrent or refractory Hodgkin's disease. Blood 1997; 89 (3): 814–22.

2. Schellong G., Dorffel W., Claviez A., Körholz D., Mann G., Scheel-Walter H. G., et al. Salvage therapy of progressive and recurrent Hodgkin's disease: results from a multicenter study of the pediatric DAL/GPOH-HD study group. J Clin Oncol 2005; 23: 6181–9.

3. Daw S., Hasenclever D., Mascarin M., Fernández-Teijeiro A., Balwierz W., Beishuizen A., et al. Risk and Response Adapted Treatment Guidelines for Managing First Relapsed and Refractory Classical Hodgkin Lymphoma in Children and Young People. Recommendations from the Euro Net Pediatric Hodgkin Lymphoma Group. Hemasphere 2020; 4 (1): e329. DOI: 10.1097/HS9.0000000000000329

4. Minn A. Y., Riedel E., Halpern J., Johnston L. J., Horning S. J., Hoppe R. T., et al. Long-term outcomes after high dose therapy and autologous haematopoietic cell rescue for refractory / relapsed Hodgkin lymphoma. Br J Haematol 2012: 159: 329–39.

5. Корсантия М. Н. Опыт применения препарата брентуксимаб ведотин в лечении детей и молодых взрослых с первично-рефрактерным течением и рецидивами лимфомы Ходжкина / М. Н. Корсантия [и др.] // Вопросы гематологии / онкологии и иммунопатологии в педиатрии. – 2020; 19 (1): 47–52. DOI: 10.24287/1726-1708-2020-19-1-47-52

6. Geoerger B., Kang H. J., Yalon-Oren M., Marshall L. V., Vezina C., Pappo A., et al. Pembrolizumab in paediatric patients with advanced melanoma or a PD-L1-positive, advanced, relapsed, or refractory solid tumour or lymphoma (KEY-NOTE-051): interim analysis of an open-label, single-arm, phase 1–2 trial. Lancet Oncol 2020; 21 (1): 121–33. DOI: 10.1016/S1470-2045(19)30671-0

7. Cheson B. D., Ansell S., Schwartz L., Gordon L. I., Advani R., Jacene H. A., et al. Refinement of the Lugano Classification lymphoma response criteria in the era of immunomodulatory therapy. Blood 2016; 128 (21): 2489–96. DOI: 10.1182/blood-2016-05-718528

8. Зайцева Т. А. Эпидемиологическая и клиническая характеристика болезни Ходжкина и неходжкинских лимфом у детей и подростков Приморского края: Автореф. дис. ... канд. мед. наук / Т. А. Зайцева. – Хабаровск, 2006. – 21 с.

9. Мякова Н. В. Применение брентуксимаба ведотина у детей и подростков с лимфомой Ходжкина и анапластической крупноклеточной лимфомой – обзор литературы и собственные наблюдения / Н. В. Мягкова [и др.] // Онкогематология. – 2016. – 11 (1): 8–13. DOI: 10.17650/1818-8346-2016-11-1-8-13

10. Kozlov A. V., Kazantzev I. V., Iukhta T. V., Tolkunova P. S., Gevorgian A. G., Malorodov A. V., et al. Nivolumab in pediatric Hodgkin's lymphoma. Cellular Therapy and Transplantation 2019; 8 (4): 41–8.

11. Abdalla A., Hammad M., Hafez H., Zaghloul M. S., Taha H., El-Hennawy G. Outcome predictors of autologous hematopoietic stem cell transplantation in children with relapsed and refractory Hodgkin lymphoma: Single-center experience in a lower-middle-income country. Pediatr Transplant 2019; 23 (6): e13531. DOI: 10.1111/petr.13531

12. Harris R. E., Termuhlen A. M., Smith L. M., Lynch J., Henry M. M., Perkins S. L., et al. Autologous peripheral blood stem cell transplantation in children with refractory or relapsed lymphoma: results of Children's Oncology Group study A5962. Biol Blood Marrow Transplant 2011; 17 (2): 249–58. DOI: 10.1016/j.bbmt.2010.07.002

13. Giulino-Roth L., O'Donohue T., Chen Z., Trippett T. M., Klein E., Kernan N. A., et al. Outcome of children and adolescents with relapsed Hodgkin lymphoma treated with high-dose therapy and autologous stem cell transplantation: the Memorial Sloan Kettering Cancer Center experience. Leuk Lymphoma 2018; 59 (8): 1861–70.

14. Satwani P., Ahn K. W., Carreras J., Abdel-Azim H., Cairo M. S., Cashen A., et al. A prognostic model predicting autologous transplantation outcomes in children, adolescents and young adults with Hodgkin lymphoma. Bone Marrow Transplant 2015; 50 (11): 1416–23. DOI: 10.1038/bmt.2015.177. Epub 2015 Aug 3. PMID: 26237164; PMCID: PMC4633349.

15. Hazar V., Kesik V., Aksoylar S., Karakukcu M., Ozturk G., Kupesizet A., al. Outcome of autologous hematopoietic stem cell transplantation in children and adolescents with relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. Pediatr Transplant 2015; 19: 745–52.

16. Garfin P. M., Link M. P., Donaldson S. S., Advani R. H., Luna-Fineman S., Kharbanda S., et al. Improved outcomes after autologous bone marrow transplantation for children with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma: twenty years experience at a single institution. Biol Blood Marrow Transplant 2015; 21 (2): 326–34. DOI: 10.1016/j.bbmt.2014.10.020

17. Wali R., Saeed H., Patrus N., Javed S., Khan S. J. Outcomes of Refractory and Relapsed Hodgkin Lymphoma with Autologous Stem-Cell Transplantation: A Single Institution Experience. J Glob Oncol 2019; 5: 1–6. DOI: 10.1200/JGO.19.00051

18. Merryman R. W., Redd R. A., Nishihori T., Chavez J., Nieto Y., Darrah J. M., et al. Autologous stem cell transplantation after anti-PD-1 therapy for multiply relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Blood Adv 2021; 5 (6): 1648–59. doi: 10.1182/bloodadvances.2020003556

19. Lieskovsky Y. E., Donaldson S. S., Torres M. A., Wong R. M., Amylon M. D., Link M. P., et al. High-dose therapy and autologous hematopoietic stem-cell transplantation for recurrent or refractory pediatric Hodgkin's disease: results and prognostic indices. J Clin Oncol 2004; 22 (22): 4532–40. DOI: 10.1200/JCO.2004.02.121

20. Kondakova E. V., Mikhailova N. B., Borsenkova E. S., Kalashnikova O. B., Medvedeva N. V., Ryabchikova V. V., et al. Effectiveness of high-dose chemotherapy with autologous stem cell transplantation (ASCT) in patients with relapsed and refractory course of Hodgkin’s lymphoma. Cellular Therapy and Transplantation 2015; 5 (1): 49–50.

21. Schmitz N., Pfistner B., Sextro M., Sieber M., Carella A. M., Haenel M., et al. Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin’s disease: a randomised trial. Lancet 2002; 359: 2065–71.

22. Linch D. C., Winfield D., Goldstone A. H., Moir D., Hancock B., McMillan A., et al. Dose intensification with autologous bone-marrow transplantation in relapsed and resistant Hodgkin's disease: results of a BNLI randomised trial. Lancet 1993; 341 (8852): 1051–4.

23. Metzger M. L., Hudson M. M., Krasin M. J., Wu J., Kaste S. C., Kun L. E., et al. Initial response to salvage therapy determines prognosis in relapsed pediatric Hodgkin lymphoma patients. Cancer 2010; 116 (18): 4376–84. DOI: 10.1002/cncr.25225

24. Moskowitz C. An update on the management of relapsed and primary refractory Hodgkin's disease. Semin Oncol 2004; 31 (2 Suppl 4): 54–9.

25. Sureda A., Constans M., Iriondo A., Arranz R., Caballero M. D., Vidal M. J., et al. Prognostic factors affecting long-term outcome after stem cell transplantation in Hodgkin's lymphoma autografted after a first relapse. Ann Oncol 2005; 16 (4): 625–33.

26. Gopal A. K., Metcalfe T. L., Gooley T. A., Pagel J. M., Petersdorf S. H., Bensinger W. I., et al. High-dose therapy and autologous stem cell transplantation for chemoresistant Hodgkin lymphoma: the Seattle experience Cancer 2008; 113 (6): 1344–50.

27. Visani G., Malerba L., Stefani P. M., Capria S., Galieni P., Gaudio F., et al. BeEAM (bendamustine, etoposide, cytarabine, melphalan) before autologous stem cell transplantation is safe and effective for resistant / relapsed lymphoma patients. Blood 2011; 118 (12): 3419–25.

28. Gustavsson A., Osterman B., Cavallin-Stahl E. A systematic overview of radiation therapy effects in non-Hodgkin’s lymphoma. Acta Oncol 2003; 42: 605–19.

29. Linsenmeier C., Thoennessen D., Negretti L., Bourquin J. P., Streller T., Lütolf U. M., et al. Total body irradiation (TBI) in pediatric patients. A single-center experience after 30 years of low-dose rate irradiation. Strahlenther Onkol 2010; 186 (11): 614–20.

30. Лепик К. В. Эффективность и безопасность ниволумаба в лечении рецидивирующей и рефрактерной классической лимфомы Ходжкина: опыт ПСПбГМУ им. акад. И. П. Павлова / К. В. Лепик [и др.] // Онкогематология. – 2018. – 13 (4): 17–26. DOI: 10.17650/1818-8346-2019-13-4-17-26

31. Wilke C., Cao Q., Dusenbery K. E., Bachanova V., Lazaryan A., Lee C. K., et al. Role of Consolidative Radiation Therapy After Autologous Hematopoietic Cell Transplantation for the Treatment of Relapsed or Refractory Hodgkin Lymphoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2017; 99 (1): 94–102. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2017.05.007

32. Евстратов Д. А. Эффективность и токсичность терапии детей и подростков с лимфомой Ходжкина по протоколу GPOH-HD-2002 / Д. А. Евстратов [и др.] // Вопросы гематологии / онкологии и иммунопатологии в педиатрии. – 2019. – 18 (1): 49–54. DOI: 10.24287/1726-1708-2019-18-1-49-54

33. Viviani S., Zinzani P. L., Rambaldi A., Brusamolino E., Levis A., Bonfante V., et al. ABVD versus BEACOPP for Hodgkin's Lymphoma When High-Dose Salvage Is Planned. N Engl J Med 2011; 365: 203–12.