MECOM-ассоциированный синдром: обзор литературы и собственные клинические наблюдения

Мутации в гене MECOM (локус комплекса MDS1 и EVI1) являются одной из причин развития редкой комбинации врожденного радиоульнарного синостоза, приводящего к крайне ограниченной пронации и супинации предплечий, и амегакариоцитарной тромбоцитопении. Клинический спектр заболевания может варьировать от изолированного радиоульнарного синостоза без гематологических проявлений до тяжелой костномозговой недостаточности без скелетных аномалий. Также могут отмечаться другие фенотипические проявления: клинодактилия, брахидактилия, пороки развития сердца и почек, пресенильная тугоухость и В-клеточный дефицит. Принимая во внимание разнообразие фенотипических проявлений данного заболевания, предложено использование термина «MECOM-ассоциированный синдром» для всех пациентов с мутациями в гене MECOM. В статье представлено 3 случая пациентов детского возраста с MECOM-ассоциированным синдромом, имеющих различные клинические проявления, описаны процесс постановки диагноза, варианты терапии и исходы. Родители пациентов дали согласие на использование информации, в том числе фотографий детей, в научных исследованиях и публикациях.

1. Loganathan A., Munirathnam D., Ravikumar T. A novel mutation in the MECOM gene causing radioulnar synostosis with amegakaryocytic thrombocytopenia (RUSAT-2) in an infant. Pediatr Blood Cancer 2019; 66 (4): e27574.

2. Germeshausen M., Ancliff P., Estrada J., Metzler M., Ponstingl E., Rütschle H., et al. MECOM-associated syndrome: a heterogeneous inherited bone marrow failure syndrome with amegakaryocytic thrombocytopenia. Blood Adv 2018; 2 (6): 586–96.

3. Noris P., Pecci A. Hereditary thrombocytopenias: a growing list of disorders. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2017; 2017 (1): 385–99.

4. Noris P., Klersy C., Gresele P., Giona F., Giordano P., Minuz P., еt al. Platelet size for distinguishing between inherited thrombocytopenias and immune thrombocytopenia: a multicentric, real life study. Br J Haematol 2013; 162 (1): 112–9.

5. Pecci A., Balduini C.L. Inherited thrombocytopenias: an updated guide for clinicians. Blood Rev 2021; 48: 100784.

6. Almazni I., Stapley R., Morgan N.V. Inherited Thrombocytopenia: Update on Genes and Genetic Variants Which may be Associated With Bleeding. Front Cardiovasc Med 2019; 6: 80.

7. Balduini C.L., Melazzini F., Pecci A. Inherited thrombocytopenias-recent advances in clinical and molecular aspects. Platelets 2017; 28 (1): 3–13.

8. Greinacher A., Eekels J.J.M. Diagnosis of hereditary platelet disorders in the era of next-generation sequencing: “primum non nocere”. J Thromb Haemost 2019; 17 (3): 551–4.

9. Bury L., Falcinelli E., Gresele P. Learning the Ropes of Platelet Count Regulation: Inherited Thrombocytopenias. J Clin Med 2021; 10 (3): 533.

10. Walne A., Tummala H., Ellison A., Cardoso S., Sidhu J., Sciuccati G., еt al. Expanding the phenotypic and genetic spectrum of radioulnar synostosis associated hematological disease. Haematologica 2018; 103 (7): e284–7.

11. Thompson A.A., Nguyen L.T. Amegakaryocytic thrombocytopenia and radio-ulnar synostosis are associated with HOXA11 mutation. Nat Genet 2000; 26 (4): 397–8.

12. Magli M.C., Largman C., Lawrence H.J. Effects of HOX homeobox genes in blood cell differentiation. J Cell Physiol 1997; 173 (2): 168–77.

13. Thorsteinsdottir U., Sauvageau G., Hough M.R., Dragowska W., Lansdorp P.M., Lawrence H.J., еt al. Overexpression of HOXA10 in murine hematopoietic cells perturbs both myeloid and lymphoid differentiation and leads to acute myeloid leukemia. Mol Cell Biol 1997; 17 (1): 495–505.

14. Magnusson M., Brun A.C., Miyake N., Larsson J., Ehinger M., Bjornsson J.M., еt al. HOXA10 is a critical regulator for hematopoietic stem cells and erythroid/megakaryocyte development. Blood 2007; 109 (9): 3687–96.

15. Goyama S., Yamamoto G., Shimabe M., Sato T., Ichikawa M., Ogawa S., еt al. Evi-1 is a critical regulator for hematopoietic stem cells and transformed leukemic cells. Cell Stem Cell 2008; 3 (2): 207–20.

16. Thompson A.A., Woodruff K., Feig S.A., Nguyen L.T., Schanen N.C. Congenital thrombocytopenia and radio-ulnar synostosis: a new familial syndrome. Br J Haematol 2001; 113 (4): 866–70.

17. Castillo-Caro P., Dhanraj S., Haut P., Robertson K., Dror Y., Sharathkumar A.A. Proximal radio-ulnar synostosis with bone marrow failure syndrome in an infant without a HOXA11 mutation. J Pediatr Hematol Oncol 2010; 32 (6): 479–85.

18. Maicas M., Vázquez I., Alis R., Marcotegui N., Urquiza L., Cortés-Lavaud X., еt аl. The MDS and EVI1 complex locus (MECOM) isoforms regulate their own transcription and have different roles in the transformation of hematopoietic stem and progenitor cells. Biochim Biophys Acta Gene Regul Mech 2017; 1860 (6): 721–9.

19. Niihori T., Ouchi-Uchiyama M., Sasahara Y., Kaneko T., Hashii Y., Irie M., еt al. Mutations in MECOM, Encoding Oncoprotein EVI1, Cause Radioulnar Synostosis with Amegakaryocytic Thrombocytopenia. Am J Hum Genet 2015; 97 (6): 848–54.

20. Tang Z., Tang G., Hu S., Patel K.P., Yin C.C., Wang W., et al. Deciphering the complexities of MECOM rearrangement-driven chromosomal aberrations. Cancer Genet 2019; 233–234: 21–31.

21. Ripperger T., Hofmann W., Koch J.C., Shirneshan K., Haase D., Wulf G., еt al. MDS1 and EVI1 complex locus (MECOM): a novel candidate gene for hereditary hematological malignancies. Haematologica 2018; 103 (2): e55–8.

22. Lord S.V., Jimenez J.E., Kroeger Z.A., Patrick C.S., SanchezPena I., Ziga E., et al. A MECOM variant in an African American child with radioulnar synostosis and thrombocytopenia. Clin Dysmorphol 2018; 27 (1): 9–11.

23. Bluteau O., Sebert M., Leblanc T., Peffault de Latour R., Quentin S., Lainey E., et al. A landscape of germ line mutations in a cohort of inherited bone marrow failure patients. Blood 2018; 131 (7): 717–32.

24. Tsang H.C., Bussel J.B., Mathew S., Liu Y.C., Imahiyerobo A.A., Orazi A., Geyer J.T. Bone marrow morphology and disease progression in congenital thrombocytopenia: a detailed clinicopathologic and genetic study of eight cases. Mod Pathol 2017; 30 (4): 486–98.

25. Pei X., Han J. Efficacy and feasibility of proximal radioulnar derotational osteotomy and internal fixation for the treatment of congenital radioulnar synostosis. J Orthop Surg Res. 2019; 14 (1): 81.

26. Pecci A. Diagnosis and treatment of inherited thrombocytopenias. Clin Genet 2016; 89 (2): 141–53.

27. Simmons B.P., Southmayd W.W., Riseborough E.J. Congenital radioulnar synostosis. J Hand Surg Am 1983; 8 (6): 829–38.