Острый лимфобластный лейкоз с транслокацией t(17;19): надежда появилась! Описание случая мультимодальной иммунотерапии у ребенка 3 лет с рефрактерным течением заболевания

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) с транслокацией t(17;19)(q21–q22;p13) TCF3::HLF (E2A::HLF) составляет не более 1% острых лейкозов из В-клеток-предшественников у детей и с самого момента описания относится всеми исследователями к группе высокого риска. Заболевание в большинстве случаев имеет уникальную клиническую презентацию с развитием синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания и гиперкальциемии, не характерных для других вариантов ОЛЛ из В-линейных клеток-предшественников. Данная форма чаще всего поражает детей и характеризуется экстремально плохим прогнозом даже при условии использования интенсивной химиотерапии и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в первой ремиссии. В последнее десятилетие получены новые данные, позволившие расшифровать некоторые механизмы лейкемогенеза при этой форме транслокации и приблизиться к пониманию причин высокой рефрактерности заболевания к применяемым химиопрепаратам. Наряду с сообщениями о возможной эффективности при данном варианте ОЛЛ ингибитора BCL-2 (венетоклакс) и аврора-киназы А (алисертиб) основные надежды связываются с применением современных схем клеточной иммунотерапии (различные варианты CAR-T) и моноклональных препаратов против антигенов опухолевых клеток CD19 и CD22 (блинатумомаб и инотузумаба озогамицин). До настоящего времени нет данных прямых сравнений эффективности этих методов между собой и общепринятого консенсуса оптимальной терапии. Неясно также, смогут ли эти методы заменить собой ТГСК или способны лишь увеличить безрецидивную выживаемость после нее. В настоящей работе мы приводим обзор литературных данных и собственное клиническое наблюдение мальчика 3 лет с данной формой лейкемии, не ответившего на 4-компонентную терапию индукции по протоколу ALL-MB 2015 и получившего терапию аутологичными CAR-T-лимфоцитами, специфичными к антигену CD19, с достижением первой МОБ (минимальная остаточная болезнь)-негативной ремиссии, сохранявшейся 11 мес, последующим МОБ-рецидивом с неуспешной попыткой терапии CD19-/CD22-специфичными аутологичными CAR-T-лимфоцитами с прогрессией заболевания до развернутого изолированного костномозгового рецидива, реиндукцией второй МОБ-негативной ремиссии на фоне применения инотузумаба озогамицина с последующим проведением аллогенной родственной ТГСК с сохранением полной молекулярной ремиссии в течение 16 мес после нее. Родители пациента дали согласие на использование информации, в том числе фотографий ребенка, в научных исследованиях и публикациях.

1. Huang Y., Mouttet B., Warnatz H.-J., Risch T., Rietmann F., Frommelt F., et al. The Leukemogenic TCF3-HLF Complex Rewires Enhancers Driving Cellular Identity and Self-Renewal Conferring EP300 Vulnerability. Cancer Cell 2019; 36 (6): 630–44.e9. DOI: 10.1016 / j.ccell.2019.10.004

2. Minson K.A., Prasad P., Vear S., Borinstein S., Ho R., Domm J., Frangoul H. t(17;19) in Children with Acute Lymphocytic Leukemia: A Report of 3 Cases and a Review of the Literature. Case Rep Hematol 2013; 2013: 563291. DOI: 10.1155/2013/563291

3. Hakeem A., Shiekh A.A., Bhat G.M., Lone A.R. Prognostification of ALL by Cytogenetics. Indian J Hematol Blood Transfus 2015; 31 (3): 322–31. DOI: 10.1007/s12288-014-0483-0

4. Lazaryan A., Dolan М., Zhang M.-J., Wang H.-L., Kharfan-Dabaja М.А., Marks D.I., et al. Impact of cytogenetic abnormalities on outcomes of adult Philadelphia-negative acute lymphoblastic leukemia after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a study by the Acute Leukemia Working Committee of the Center for International Blood and Marrow Transplant Research. Haematologica 2020; 105 (5): 1329–38. DOI: 10.3324/haematol.2019.220756

5. Попов А.М., Белевцев М.В., Боякова Е.В., Вержбицкая Т.Ю., Мовчан Л.В., Фадеева М.С. и др. Стандартизация определения минимальной остаточной болезни методом проточной цитометрии у детей с В-линейным острым лимфобластным лейкозом. Опыт работы российско-белорусской кооперативной группы. Онкогематология 2016; 11 (4): 64–73. DOI: 10.17650/1818-8346-2016-11-4-64-73

6. Mikhailova E., Semchenkova А., Illarionova О., Kashpor S., Brilliantova V., Zakharova Е., et al. Relative expansion of CD19-negative very-early normal B-cell precursors in children with acute lymphoblastic leukaemia after CD19 targeting by blinatumomab and CAR-T cell therapy: implications for flow cytometric detection of minimal residual disease. Br J Haematol 2021; 193 (3): 602–12. DOI: 10.1111 /bjh.17382

7. Mikhailova E., Itov А., Zerkalenkova Е., Roumiantseva J., Olshanskaya Yu., Karachunskiy А., et al. B-lineage antigens that are useful to substitute CD19 for minimal residual disease monitoring in B cell precursor acute lymphoblastic leukemia after CD19 targeting. Cytometry B Clin Cytom 2022; 102 (5): 353–9. DOI: 10.1002/cyto.b.22088

8. Hunger S. Chromosomal translocations involving the E2A gene in acute lymphoblastic leukemia: clinical features and molecular pathogenesis. Blood 1996; 87 (4): 1211–24.

9. Hunger S., Devaraj P.E., Foroni L., Secker-Walker L.M., Cleary M.L. Two types of genomic rearrangements create alternative E2A-HLF fusion proteins in t(17;19)-ALL. Blood 1994; 83 (10): 2970–7.

10. Kadesch T. Helix-loop-helix proteins in the regulation of immunoglobulin gene transcription. Immunol Today 1992; 13 (1): 31–6. DOI: 10.1016/0167-5699(92)90201-h

11. Ольховский И.А., Комина А.В., Столяр М.А., Горбенко А.С. Молекулярно-генетические нарушения при острых лейкозах как основа разработки диагностических тестов (обзор литературы). Лабораторная служба 2020; 9 (4): 26–45. DOI: 10.17116/labs2020904126

12. Huang Y., Bourquin J.-P. Targeting the oncogenic activity of TCF3-HLF in leukemia. Mol Cell Oncol 2020; 7 (3): 1709391. DOI: 10.1080/23723556.2019.1709391

13. Panagopoulos I., Micci F., Thorsen J., Haugom L., Tierens А., Ulvmoen А., Heim S. A novel TCF3-HLF fusion transcript in acute lymphoblastic leukemia with a t(17;19)(q22;p13). Cancer Genet 2012; 205 (12): 669–72. DOI: 10.1016/j.cancergen.2012.10.004

14. Lejman M., Włodarczyk M., Zawitkowska J., Kowalczyk J.R. Comprehensive chromosomal aberrations in a case of a patient with TCF3-HLF-positive BCP-ALL. BMC Med Genomics 2020; 13 (1): 58. DOI: 10.1186/s12920-020-0709- у

15. Hunger S.P., Brown R., Cleary M.L. DNA-Binding and Transcriptional Regulatory Properties of Hepatic Leukemia Factor (HLF) and the t(17;19) Acute Lymphoblastic Leukemia Chimera E2A-HLF. Mol Cell Biol 1994; 14 (9): 5986–96. DOI: 10.1128/mcb.14.9.5986-5996.1994

16. Honda H., Inaba T., Suzuki T., Oda H., Ebihara Y., Tsuiji K., et al. Expression of E2A-HLF chimeric protein induced T-cell apoptosis, B-cell maturation arrest, and development of acute lymphoblastic leukemia. Blood 1999; 93 (9): 2780–90.

17. O’Neil J., Look A.T. Mechanisms of transcription factor deregulation in lymphoid cell transformation. Oncogene 2007; 26 (47): 6838–49. DOI: 10.1038/sj.onc.1210766

18. Duque-Afonso J., Smith K.S., Cleary M.L. Conditional Expression of E2A-HLF Induces B-Cell Precursor Death and Myeloproliferative-Like Disease in Knock-In Mice. PLoS One 2015; 10 (11): e0143216. DOI: 10.1371/journal.pone.0143216

19. Fischer U., Forster М., Rinaldi А., Risch Т., Sungalee S., Warnatz H.-J., et al. Genomics and drug profiling of fatal TCF3-HLF−positive acute lymphoblastic leukemia identifies recurrent mutation patterns and therapeutic options. Nat Genet 2015; 47 (9): 1020–9. DOI: 10.1038/ng.3362

20. Raimondi S., Privitera E., Williams D.L., Look A.T., Behm F., Rivera G.K., et al. New recurring chromosomal translocations in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 1991; 77 (9): 2016–22.

21. Wang T., Wan X., Yang F., Shi W., Liu R., Ding L., et al. Successful Treatment of TCF3-HLF–positive Childhood B-ALL with Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2021; 21 (6): 386–92. DOI: 10.1016/j.clml.2021.01.014

22. Wu S., Lu J., Su D., Yang F., Zhang Y., Hu S. The advantage of chimeric antigen receptor T cell therapy in pediatric acute lymphoblastic leukemia with E2A-HLF fusion gene positivity: a case series. Transl Pediatr 2021; 10 (3): 686–91. DOI: 10.21037/tp-20-32

23. Safavi M., Safaei A., Lotfi M. A rare variant of t(17;19) in a case of Philadelphia positive adult acute lymphoblastic leukemia presenting with disseminated intravascular coagulation. Blood Res 2018; 53 (1): 92–4. DOI: 10.5045/br.2018.53.1.92

24. Inukai T., Hirose K., Inaba T., Kurosawa H., Hama A., Inada H., et al. Hypercalcemia in childhood acute lymphoblastic leukemia: frequent implication of parathyroid hormone-related peptide and E2A-HLF from translocation 17;19. Leukemia 2007; 21 (2): 288–96. DOI: 10.1038/sj.leu.2404496

25. Glover J.M., Loriaux M., Tyner J.W., Druker B.J., Chang B.H. In vitro sensitivity to dasatinib in lymphoblasts from a patient with t(17;19)(q22;p13) gene rearrangement pre-B acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer 2012; 59 (3): 576–9. DOI: 10.1002/pbc.23383

26. Hantschel O., Rix U., Schmidt U., Bürckstümmer T., Kneidinger M., Schütze G., et al. The Btk tyrosine kinase is a major target of the BcrAbl inhibitor dasatinib. Proc Natl Acad Sci U S A 2007; 104 (33): 13283–8. DOI: 10.1073/pnas.0702654104

27. Mouttet B., Vinti L., Ancliff P., Bodmer N., Brethon B., Cario G., et al. Durable remissions in TCF3-HLF positive acute lymphoblastic leukemia with blinatumomab and stem cell transplantation. Haematologica 2019; 104 (6): e244–7. DOI: 10.3324/haematol.2018.210104

28. Sotillo E., Barrett D.M., Black K.L., Bagashev A., Oldridge D., Wu G., et al. Convergence of Acquired Mutations and Alternative Splicing of CD19 Enables Resistance to CART-19 Immunotherapy. Cancer Discov 2015; 5 (12): 1282–95. DOI: 10.1158/2159-8290. CD-15-1020

29. Cordoba S., Onuoha S., Thomas S., Soriano Pignataro D., Hough R., Ghorashian S., et al. CAR T cells with dual targeting of CD19 and CD22 in pediatric and young adult patients with relapsed or refractory B cell acute lymphoblastic leukemia: a phase 1 trial. Nat Med 2021; 27 (10): 1797–805. DOI: 10.1038/s41591-021-01497-1

30. Spiegel J.Y., Patel S., Muffly L., Hossain N.M., Oak J., Baird J.H., et al. CAR T cells with dual targeting of CD19 and CD22 in adult patients with recurrent or refractory B cell malignancies: a phase 1 trial. Nat Med 2021; 27 (8): 1419–31. DOI: 10.1038/s41591-021-01436-0

31. Shah N.N., Stevenson M.S., Yuan C.M., Richards K., Delbrook C., Kreitman R.J., et al. Characterization of CD22 expression in acute lymphoblastic leukemia: CD22 Expression in ALL. Pediatr Blood Cancer 2015; 62 (6): 964–9. DOI: 10.1002/pbc.25410

32. Ramakrishna S., Highfill S.L., Walsh Z., Nguyen S.M., Lei H., Shern J.F., et al. Modulation of Target Antigen Density Improves CAR T-cell Functionality and Persistence. Clin Cancer Res 2019; 25 (17): 5329–41. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-3784

33. Fry T.J., Shah N.N., Orentas R.J., Stetler-Stevenson M., Yuan C.M., Ramakrishna S., et al. CD22-targeted CAR T cells induce remission in B-ALL that is naive or resistant to CD19-targeted CAR immunotherapy. Nat Med 2018; 24 (1): 20–8. DOI: 10.1038/nm.4441