Терапия злокачественных лимфопролиферативных заболеваний у пациентов с первичными иммунодефицитными состояниями с дефектами репарации ДНК

Синдром Ниймеген (СН) и синдром атаксии-телеангиэктазии (АТ; синдром Луи–Бар) относятся к первичным иммунодефицитным состояниям (ПИДС), которые характеризуются нарушением репарации ДНК и хромосомной нестабильностью, приводящими к предрасположенности к различным онкологическим заболеваниям. В данном ретроспективном исследовании описаны особенности течения и терапии 28 случаев злокачественных новообразований (ЗНО) у 14 пациентов с АТ и у 10 пациентов с СН, наблюдавшихся в ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России с 01.01.2007 по 31.12.2022. Исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева. Среди 14 пациентов с АТ выявлено 16 случаев онкологических заболеваний: 3 случая Т-клеточного острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ), 2 – В-клеточного ОЛЛ, 6 – зрелых В-клеточных неходжкинских лимфом (В-НХЛ), 2 – лимфомы Ходжкина (ЛХ), 1 – NK/T-клеточной лимфомы, 1 – Т-лимфобластной лимфомы, 1 – медуллобластомы. Среди 10 пациентов с СН выявлено всего 12 случаев ЗНО: 6 – диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы (ДВККЛ), 1 – ЛХ, 2 – периферической Т-клеточной лимфомы, 2 – Т-клеточного пролимфоцитарного лейкоза, 1 – эпителиоидной рабдомиосаркомы. Среди всех ЗНО преобладали зрелые В-НХЛ – 42%, из них чаще всего встречалась ДВККЛ – 91%. Среди всех ПИДС отмечено 4 случая развития второй опухоли: 2 случая у пациентов с АТ, 2 – у пациентов с СН. Диагноз ПИДС до начала терапии ЗНО был заподозрен или подтвержден в 62% случаев у пациентов с АТ, в 100% случаев у пациентов с СН. Терапия проводилась согласно протоколам по нозологическим формам с модификациями доз химиопрепаратов. Среди пациентов с АТ редукция доз химиопрепаратов проводилась в 93% случаев, среди СН – в 80% случаев. Уровень достижения ремиссии был достаточно высоким: пациенты с АТ – 81%, пациенты с СН – 58%. По нашим данным, использование схем терапии с редуцированными дозами химиопрепаратов позволяют получить удовлетворительный профиль токсичности без снижения общей эффективности лечения.

1. Petley, E., Yule, A., Alexander, S., Ojha, S., & Whitehouse, W. P. (2022). The natural history of ataxia-telangiectasia (A-T): A systematic review. PloS one, 17(3), e0264177.

2. Kondratenko, I., Paschenko, O., Polyakov, A., & Bologov, A. (2007). Nijmegen breakage syndrome. Advances in experimental medicine and biology, 601, 61–67.

3. Дерипапа Е.В., Швец О.А., Абрамов Д.С., Мякова Н.В., Щербина А.Ю. Анализ частоты развития лимфом у детей с первичными иммунодефицитными состояниями. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2016;15(1):61-65.

4. Асекретова Т.В., Андержанова Л.Х., Леонтьева М.Е., Родина Ю.А., Панферова А.В., Алексенко М.Ю., Першин Д.Е., Хаджиева М.Б., Ларин С.С., Райкина Е.В., Лебедев В.В., Мякова Н.В., Щербина А.Ю., Дерипапа Е.В. Характеристика клинических и лабораторных проявлений в группе пациентов с синдромом атаксии-телеангиэктазии. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2022;21(3):47-55.

5. Suarez F, et al. Incidence, presentation, and prognosis of malignancies in ataxia-telangiectasia: a report from the French national registry of primary immune deficiencies. J Clin Oncol. 2015;33(2):202–8

6. Taylor AM, Metcalfe JA, Thick J, et al: Leukemia and lymphoma in ataxia telangiectasia. Blood 87:423-438, 1996

7. Sandoval C, Swift M: Treatment of lymphoid malignancies in patients with ataxia-telangiectasia. Med Pediatr Oncol 31:491-497, 1998

8. Sandoval C, Swift M: Hodgkin disease in ataxia-telangiectasia patients with poor outcomes. Med Pediatr Oncol 40:162-166, 2003

9. Morrell, D., Chase, C.L. & Swift, M. (1990) Cancers in 44 families with ataxia-telangiectasia. Cancer Genetics and Cytogenetics, 50, 119–123.

10. Spector, B.D., Filipovitch, A.H., Perry, III, G.S. & Kersey, J.H.. (1982) Epidemiology of cancer in ataxia-teleangiectasia Epidemiology of cancer in ataxia-teleangiectasia. In: Ataxia-Teleangiectasia, (ed. by Harnden, D.G. & Bridges, B.A.), pp. 103. Wiley, Chichester

11. Matutes E., Brito-Bapapulle V., Swansbury J. et al. Clinical and laboratory features of 78 cases of T-prolymphocytic leukemia. Blood 1991;78:3269—74.

12. Taylor A.M., Metcalfe J.A., Thick J.,Mak Y.F. Leukemia and lymphoma in ataxia teleangiectasia. Blood 1996;87:423—38.

13. Дерипапа Е.В., Родина Ю.А., Лаберко А.Л., Балашов Д.Н., Мякова Н.В., Зимин С.Б., Давыдова Н.В., Гордукова М.А., Абрамов Д.С., Пай Г.В., Шелихова Л.Н., Продеус А.П., Масчан А.А., Масчан М.А., Щербина А.Ю. Синдром Ниймеген у детей: клинико-лабораторная характеристика и оценка эффективности различных видов терапии. Педиатрия им. Г.Н. Сперанского. 2018; 97 (4): 116-124.

14. Krüger, L., Demuth, I., Neitzel, H., Varon, R., Sperling, K., Chrzanowska, K. H., Seemanova, E., & Digweed, M. (2007). Cancer incidence in Nijmegen breakage syndrome is modulated by the amount of a variant NBS protein. Carcinogenesis, 28(1), 107–111.

15. Gladkowska-Dura, M., Dzierzanowska-Fangrat, K., Dura, W. T., van Krieken, J. H., Chrzanowska, K. H., van Dongen, J. J., & Langerak, A. W. (2008). Unique morphological spectrum of lymphomas in Nijmegen breakage syndrome (NBS) patients with high frequency of consecutive lymphoma formation. The Journal of pathology, 216(3), 337–344. https://doi.org/10.1002/path.2418

16. Seidemann, K., Tiemann, M., Henze, G., Sauerbrey, A., Müller, S., & Reiter, A. (1999). Therapy for non-Hodgkin lymphoma in children with primary immunodeficiency: analysis of 19 patients from the BFM trials. Medical and pediatric oncology, 33(6), 536–544.

17. Dembowska-Baginska, B., Perek, D., Brozyna, A., Wakulinska, A., Olczak-Kowalczyk, D., Gladkowska-Dura, M., Grajkowska, W., & Chrzanowska, K. H. (2009). Non-Hodgkin lymphoma (NHL) in children with Nijmegen Breakage syndrome (NBS). Pediatric blood & cancer, 52(2), 186–190.

18. Seidemann, K., Henze, G., Beck, J. D., Sauerbrey, A., Kühl, J., Mann, G., & Reiter, A. (2000). Non-Hodgkin's lymphoma in pediatric patients with chromosomal breakage syndromes (AT and NBS): experience from the BFM trials. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology, 11 Suppl 1, 141–145.

19. Perez-Vera, P., Gonz alez-del Angel, A., Molina, B., G omez, L., Frías, S., Gatti, R.A., Carnevale, A., 1997. Chromosome instability with bleomycin and x-ray hypersensitivity in a boy with Nijmegen breakage syndrome. Am. J. Med. Genet. 70, 24e27.

20. Kropshofer G,Wehl G, Klein-Franke A, et al. B-cell lymphoma in a girl with ataxia teleangiectasia (A–T) treated with rituximab monotherapy. Pediatr Blood Cancer 2006;46:528–529.

21. Rossi G, Zecca M, Marchi A, et al. Modified chop-chemotherapy plus rituximab for diffuse large b-cell lymphoma complicating ataxia–telangiectasia. Br J Haematol 2003;120:369–371.

22. Shabbat S, Aharoni J, Sarid L, et al. Rituximab as monotherapy and in addition to reduced CHOP in children with primary immunodeficiency and non-Hodgkin lymphoma. Pediatr Blood Cancer 2009;52:664–666.

23. Bienemann K, Burkhardt B, Modlich S, et al: Promising therapy results for lymphoid malignancies in children with chromosomal breakage syndromes (ataxia telangiectasia or Nijmegen-breakage syndrome): A retrospective survey. Br J Haematol 155:468-476, 2011

24. Pastorczak, A., Szczepanski, T., Mlynarski, W., & International Berlin-Frankfurt-Munster (I-BFM) ALL host genetic variation working group (2016). Clinical course and therapeutic implications for lymphoid malignancies in Nijmegen breakage syndrome. European journal of medical genetics, 59(3), 126–132. https://doi.org/10.1016/j.ejmg.2016.01.007