Лечение рецидивирующей и рефрактерной анапластической крупноклеточной лимфомы, экспрессирующей киназу анапластической лимфомы: опыт одного Центра

Анапластическая крупноклеточная лимфома (АККЛ), экспрессирующая киназу анапластической лимфомы (anaplastic lymphoma kinase, ALK) (ALK⁺ АККЛ) – это редкий вид лимфом, которые составляют 10–15% всех неходжкинских лимфом у детей и 2–3% – у молодых взрослых. Рефрактерное и рецидивирующее (Р-Р) течение встречается еще реже (25–40% случаев). Стандартов лечения Р-Р ALK⁺ ККЛ не разработано. В дебюте ALK⁺ АККЛ характерны распространенные стадии болезни с экстранодальным поражением (кожа, мягкие ткани, кости, легкие, печень, селезенка и костный мозг), наличие В-симптомов. Чаще болеют мужчины. Гистологически выделяют 2 морфологических типа – общий (common type) (65% случаев) и редкий (non common type), который ассоциирован c худшим прогнозом. Часто ALK⁺ АККЛ ассоциированы с t(2;5) и t(1;2), что приводит к образованию химерных белков NPM-ALK и TPM3-ALK соответственно. Данные по терапии Р-Р ALK⁺ АККЛ ограничены. Ранее была продемонстрирована высокая эффективность таргетной терапии (брентуксимаб ведотин (БВ), ингибиторы ALK) и риск-адаптированной химиотерапии с использованием трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) для консолидации ремиссии. Начиная с 2002 г., в НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой проходили лечение 15 пациентов с Р-Р ALK⁺ АККЛ. В 14 (93%) случаях был обычный морфологический тип (common type), в 1 (7%) – редкий морфологический тип (non common type) – гистиоцитарный. Данное исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России. Экспрессия CD3 на опухолевых клетках присутствовала у 4 (27%) пациентов, отсутствовала у 8 (53%), у 3 (20%) – нет данных. Медиана возраста на момент постановки диагноза 26 лет (11 месяцев – 37 лет). Медиана наблюдения от момента постановки диагноза составила 9 (1–19) лет. Взрослых пациентов (> 18 лет) было 9 (60%), детей (< 18 лет) – 6 (40%). Пациентов мужского пола – 10 (67%), женского – 5 (33%). В дебюте заболевания (согласно классификации St. Jude у детей, Ann Arbour – у взрослых) ранние стадии (II) диагностированы у 2 (13%) пациентов, распространенные (III и IV) – у 2 (13%) и 11 (74%) соответственно. У 13 (86%) больных было экстранодальное поражение. В 4 (27%) случаях наблюдалось рефрактерное течение заболевания (прогрессия в первые 3 мес или отсутствие полной ремиссии на фоне терапии 1-й линии), в остальных 11 (73%) – рецидивирующее. Ранний рецидив (< 12 мес после достижения ремиссии) зарегистрирован у 6 пациентов, поздний (> 12 мес) – у 5; локальный (1 анатомическая область) – у 7, системный – у 4. Пациенты получили от 2 до 7 линий терапии (медиана 4). В качестве 1-й линии терапии использовали протоколы на основе NHL-BFM (n = 9; 60%), CHOP (n = 5; 33%) и HyperCVAD (n = 1; 7%). В качестве 2-й линии терапии у 8 (53%) пациентов проводили протоколы на основе NHL-BFM, GDP – у 2 (13%), DHAP – у 1 (7%), у 1 (7%) – метотрексат (MTX) + винбластин (V), у 1 (7%) – бендамустин в монорежиме; химиотерапию в комбинации с таргетными препаратами получили 2 (13%) пациента (GDP + БВ – 1, NHL-BFM + кризотиниб – 1). В качестве 3-й и последующих линий терапии использовали различные схемы полихимиотерапии (n = 5; 33%) и химиотерапию в комбинации с таргетными препаратами (n = 10; 67%). Пять (33%) пациентов получали терапию ингибитором ALK (кризотиниб – 4, церитиниб – 1). У 7 (46%) человек использовали БВ (монотерапия – 4, в комбинации с химиотерапией – 3). Медиана линий терапии перед аутологичной ТГСК (ауто-ТГСК) составила 2 (2–3), перед аллогенной ТГСК (алло-ТГСК) – 3 (3–4). Ауто-ТГСК была выполнена у 11 (73%) пациентов, алло-ТГСК – у 9 (60%) (от совместимого неродственного донора – у 6, от совместимого родственного – у 2, от гаплоидентичного – у 1). Одному пациенту в качестве поддерживающей терапии были введены NK-клетки от гаплоидентичного донора. Алло-ТГСК в 5 (33%) случаях была проведена после предшествующей ауто-ТГСК. В качестве режима кондиционирования (РК) при ауто-ТГСК в 5 (45%) случаях использовали BEAM (кармустин – 300 мг/м², этопозид – 800 мг/м², цитозар – 1600 мг/м², мелфалан – 140 мг/м²), в 5 (45%) – BeEAM (бендамустин – 320 мг/м², этопозид – 800 мг/м², цитозар – 1600 мг/м², мелфалан – 140 мг/м²), в 1 (10%) – BuCy (циклофосфан – 100 мг/кг, бусульфан – 14 мг/кг). При алло-ТГСК у 7 (78%) пациентов РК включал FluBenda (флударабин – 90–150 мг/м2, бендамустин – 390 мг/м²), профилактику реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) на основе посттрансплантационного циклофосфана и ингибиторов кальциневрина, у 1 (11%) – РК FluMel (флударабин – 150 мг/м², мелфалан – 140 мг/м²), профилактику РТПХ – CsA/MTX (циклоспорин А, метотрексат), в 1 (11%) случае РК и профилактика РТПХ были неизвестны. Общий ответ на 2-ю линию терапии был у 10 (67%) пациентов: полный – у 7 (47%), частичный – у 3 (20%). Из 7 больных, которые получали БВ в разных линиях терапии, у 5 достигнут полный ответ. После назначения 5 пациентам ингибиторов ALK в 4 случаях достигнут полный ответ. Долгосрочная десятилетняя общая выживаемость (ОВ) всех пациентов составила 90% (95% доверительный интервал (ДИ) 47–99). Десятилетняя выживаемость без прогрессирования (ВБП) после 2-й линии терапии – 39% (95% ДИ 13–64). Десятилетняя ОВ и ВБП после ауто-ТГСК составили 100% и 35% (95% ДИ 8–64) соответственно. Пятилетняя ОВ после алло-ТГСК – 85% (95% ДИ 33–98), ВБП – 60% (95% ДИ 19–85). После ауто-ТГСК у 4 из 11 пациентов развился рецидив, у 2 отмечена прогрессия заболевания. Медиана до развития рецидива/прогрессии составила 8 (6–27) мес. После алло-ТГСК у 3 из 9 пациентов развился рецидив (медиана 8 (6–17) мес). У 2 человек была достигнута повторная ремиссия (в одном случае после назначения церитиниба, во втором – после удаления очага, лучевой терапии и назначения кризотиниба), 1 пациент в исследовании погиб от прогрессии заболевания через 17 мес после алло-ТГСК. Все 6 человек, которые были в полной ремиссии перед алло-ТГСК, ее сохраняют. У 5 пациентов из 9 отмечалось развитие острой РТПХ I–II степени с поражением кожи, хронической РТПХ не было. Осложнения после химиотерапии и ауто-ТГСК являлись стандартными и контролируемыми и не были предметом изучения данной работы. Учитывая высокую вероятность развития резистентности к ингибиторам ALK, высокий риск рецидива после БВ, таргетная терапия должна применяться как подготовка к ТГСК. Применение ингибиторов ALK и БВ в нашей работе сопровождалось достижением повторной ремиссии у 80% и 71% пациентов соответственно. Было показано, что даже при значительной предлеченности пациентов с ALK⁺ АККЛ, в отличие от других неходжкинских лимфом, излечивается значительная часть пациентов, особенно при использовании алло-ТГСК. Тем не менее мы считаем, что ауто-ТГСК также может рассматриваться для консолидации ремиссии, так как показатели ОВ при ауто-ТГСК и алло-ТГСК сопоставимы (100% и 85% соответственно). Более того, ауто-ТГСК может рассматриваться при отсутствии полностью совместимого донора, т. е. при наличии только альтернативного донора (гаплоидентичного и частично совместимого), так как данных по применению гаплоидентичной ТГСК при АККЛ недостаточно. Это направление представляет интерес для дальнейшего изучения. Нами продемонстрирована возможность проведения немиелоаблативного РК перед алло-ТГСК (FluBenda) у пациентов с Р-Р ALK⁺ АККЛ и его сопоставимая эффективность с миелоаблативными РК в сравнении с историческим контролем. Показано, что статус перед ТГСК оказывал статистически значимое влияние на ВБП (лучший прогноз в случае полной ремиссии). В то же время другие факторы не оказывали влияния на прогноз. Вероятно, это связано с относительно небольшим числом пациентов, включенных в исследование. Р-Р ALK⁺ АККЛ является заболеванием с относительно благоприятным прогнозом даже у значительно предлеченных пациентов. Таргетная терапия – это важный и эффективный способ подготовки к ТГСК. Алло-ТГСК обладает большей эффективностью по сравнению с ауто-ТГСК, однако последняя также может рассматриваться как возможная опция терапии.

1. Wright D., McKeever P., Carter R. Childhood non-Hodgkin lymphomas in the United Kingdom: Findings from the UK Children’s Cancer Study Group. J Clin Pathol 1997; 50: 128–34. DOI: 10.1136/jcp.50.2.128

2. Stein H., Foss H.D., Dürkop H., Marafioti T., Delsol G., Pulford K., et al. CD30 (+) anaplastic large-cell lymphoma: review of its histopathologix genetic and clinical features. Blood 2000; 96 (12): 3681–95.

3. Lowe E.J., Gross T.G. Anaplastic Large Cell Lymphoma in Children and Adolescents. Pediatric Hematology and Oncology 2013; 30 (6): 509–19. DOI: 10.3109/08880018.2013.805347

4. Левашов А.С., Валиев Т.Т., Ковригина А.М., Попа А.В., Менткевич Г.Л. Современные аспекты диагностики и лечения анапластической крупноклеточной лимфомы у детей (обзор литературы). Клиническая онкогематология 2016; 9 (2): 199–207. DOI: 10.21320/2500-2139-2016-9-2-199-207

5. Чернышова Е.В., Абрамов Д.С., Коновалов Д.М., Ларин С.С., Мякова Н.В. Молекулярно-биологические характеристики ALK-позитивной анапластической крупноклеточной лимфомы. Онкогематология 2016; 11 (4): 25–31. DOI: 10.17650/1818-8346-2016-11-4-25-31

6. Валиев Т.Т., Ковригина А.М., Ключагина Ю.И., Сендерович А.И. Опыт цитогенетических исследований при неходжкинских лимфомах у детей. Онкопедиатрия 2016; 3 (2): 125–32. DOI: 10.15690/onco.v3i2.1547

7. Piccaluga P.P., Gazzola A., Mannu C., Agostinelli C., Bacci F., Sabattini E., et al. Pathobiology of Anaplastic Large Cell Lymphoma. Adv Hematol 2010; 2010:345053. DOI: 10.1155/2010/345053

8. Damm-Welk C., Mussolin L. Early assessment of minimal residual disease identifies patients at very high relapse risk in NPM-ALK-positive anaplastic large-cell lymphoma. Blood 2013; 123 (3): 334–7. DOI: 10.1182/blood2013-09-526202

9. Abramov D., Oschlies I., Zimmermann M., Konovalov D., DammWelk C., Wossmann W., et al. Expression of CD8 is associated with non-common type morphology and outcome in pediatric anaplastic lymphoma kinase-positive anaplastic large cell lymphoma. Haematologica 2013; 98 (10): 1547–53. DOI: 10.3324/haematol.2013.085837

10. Woessmann W., Zimmermann M., Lenhard M., Burkhardt B., Rossig C., Kremens B., et al. Relapsed or Refractory Anaplastic Large-Cell Lymphoma in Children and Adolescents After Berlin–Frankfurt–Muenster (BFM)–Type First-Line Therapy: A BFM-Group Study. J Clin Oncol 2011; 29 (22): 3065–71. DOI: 10.1200/jco.2011.34.8417

11. Khoury J.D., Medeiros L.J., Rassidakis G.Z., Yared M.A., Tsioli P., Leventaki V., et al. Differential expression and clinical significance of tyrosine-phosphorylated STAT3 in ALK+ and ALK-anaplastic large cell lymphoma. Clin Cancer Res 2003; 9 (10 Pt 1): 3692–9.

12. Hapgood G., Savage K.J. The biology and management of systemic anaplastic large cell lymphoma. Blood 2015; 126 (1): 17–25. DOI: 10.1182/blood-2014-10-567461

13. Strullu M., Thomas C., Raus N., Paillard C., Bertrand Y., Jubert C., et al. Hematopoietic Stem Cell Transplantation In Relapsed ALK+ Anaplastic Large Cell Lymphoma Of Children and adolescent : A Study On Behalf Of The Sfce and SFGM-TC. Blood 2013; 122 (21): 2120. DOI: 10.1182/blood.V122.21.2120.2120

14. Prokoph N., Larose H., Lim M., Burke G., Turner S. Treatment Options for Paediatric Anaplastic Large Cell Lymphoma (ALCL): Current Standard and beyond. Cancers 2018; 10 (4): 99. DOI: 10.3390/cancers10040099

15. Knörr F., Brugières L., Pillon M., Zimmermann M., Ruf S., Attarbaschi A., et al. Stem Cell Transplantation and Vinblastine Monotherapy for Relapsed Pediatric Anaplastic Large Cell Lymphoma: Results of the International, Prospective ALCL-Relapse Trial. J Clin Oncol 2020; 38 (34): 3999–4009. DOI: JCO.20.00157. doi:10.1200/jco.20.00157

16. Woessmann W., Peters C., Lenhard M., Burkhardt B., Sykora K., Dilloo D., et al. Allogeneic haematopoietic stem cell transplantation in relapsed or refractory anaplastic large cell lymphoma of children and adolescents – a Berlin–Frankfurt–Munster group report. Br J Haematol 2006; 133 (2): 176–82. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2006.06004.x

17. Cheson B.D., Fisher R.I., Barrington S.F., Cavalli F., Schwartz L.H., Zucca E., et al. Recommendations for Initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol 2014; 32 (27): 3059–68.

18. Pro B., Advani R., Brice P., Bartlett N.L., Rosenblatt J.D., Illidge T., et al. Five-year results of brentuximab vedotin in patients with relapsed or refractory systemic anaplastic large cell lymphoma. Blood 2017; 130 (25): 2709–17. DOI: 10.1182/blood-2017-05-780049

19. Мякова Н.В., Евстратов Д.А., Абрамов Д.С., Коновалов Д.M., Пшонкин А.В., Литвинов Д.В. Применение брентуксимаба ведотина у детей и подростков с лимфомой Ходжкина и анапластической крупноклеточной лимфомой – обзор литературы и собственные наблюдения. Онкогематология 2016; 11 (1): 8–13. DOI: 10.17650/1818-8346-2016-11-1-08-13

20. Шелихова Л.Н., Фоминых В.В., Абрамов Д.С., Мякова Н.В., Масчан M.A., Maсчан A.A. Применение кризотиниба при рефрактерных формах ALK-позитивных лимфом. Терапевтический архив 2017; 89 (7): 51–6. DOI: 10.17116/terarkh201789751-56

21. Bossi E., Aroldi A., Brioschi F.A., Steidl C., Baretta S., Renso R., et al. Phase two study of crizotinib in patients with anaplastic lymphoma kinase (ALK) positive anaplastic large cell lymphoma relapsed/refractory to chemotherapy. Am J Hematol 2020; 1–3. DOI: 10.1002/ajh.25967

22. Chen M., Fu X., Huang H., Wang Z., Fang X., Yao Y.Y., et al. Combination of crizotinib and chemotherapy in patients with relapsed or refractory anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positive anaplastic large cell lymphoma (ALCL). Leuk Lymphoma 2020; 62 (3): 571–80. DOI: 10.1080/10428194.2020.1839658

23. Fischer M., Moreno L. Ceritinib in paediatric patients with anaplastic lymphoma kinase-positive malignancies: an open-label, multicentre, phase 1, dose-escalation and dose-expansion study. Lancet Oncol 2021; 22 (12): 1764–76. DOI: 10.1016/S1470-2045

24. Sahu A., Prabhash K., Noronha V., Joshi A., Desai S. Crizotinib: A comprehensive review. South Asian J Cancer 2013; 2 (2): 91–7. DOI: 10.4103/2278-330X.110506

25. Mossé Y.P., Voss S.D., Lim M.S., Rolland D., Minard C.G., Fox E., et al. Targeting ALK With Crizotinib in Pediatric Anaplastic Large Cell Lymphoma and Inflammatory Myofibroblastic Tumor: A Children’s Oncology Group Study. J Clin Oncol 2017; 35 (28): 3215–21. DOI: 10.1200/jco.2017.73.4830

26. Shaw A.T., Friboulet L., Leshchiner I., Gainor J.F., Bergqvist S., Brooun A., et al. Resensitization to Crizotinib by the Lorlatinib ALK Resistance Mutation L1198F. N Engl J Med 2016; 374 (1): 54–61. DOI: 10.1056/nejmoa1508887

27. Wilson F.H., Johannessen C.M., Piccioni F., Tamayo P., Kim J.W., Van Allen E.M., et al. A Functional Landscape of Resistance to ALK Inhibition in Lung Cancer. Cancer Cell 2015; 27 (3): 397–408. DOI: 10.1016/j.ccell.2015.02.005

28. Santarpia M., Daffinà M.G., D’Aveni A., Marabello G., Liguori A., Giovannetti E., et al. Spotlight on ceritinib in the treatment of ALK+ NSCLC: design, development and place in therapy. Drug Des Devel Ther 2017; 11: 2047–63. DOI: 10.2147/dddt.s113500

29. Yamamoto R., Nishikori M., Tashima M., Sakai T., Ichinohe T., Takaori-Kondo A., et al. B7-H1 expression is regulated by MEK/ERK signaling pathway in anaplastic large cell lymphoma and Hodgkin lymphoma. Cancer Sci 2009; 100 (11): 2093–100. DOI: 10.1111/j.1349-7006.2009.01302.x

30. Marzec M., Zhang Q., Goradia A., Raghunath P.N., Liu X., Paessler M., et al. Oncogenic kinase NPM/ALK induces through STAT3 expression of immunosuppressive protein CD274 (PD-L1, B7-H1). Proc Natl Acad Sci U S A 2008; 105 (52): 20852–7. DOI: 10.1073/pnas.0810958105

31. Kuravi S., Parrott E., Ganguly S., Vallurupalli A., Saunthararajah Y., Blagg B., et al. CDC37 As a Novel Target for the Treatment of NPM1-ALK Expressing Anaplastic Large Cell Lymphomas. Blood 2017; 130 (1): 2758. DOI: 10.1182/blood.V130.Suppl_1.2758.2758

32. Merkel O., Hamacher F., Sifft E., Kenner L., Greil R. Novel therapeutic options in anaplastic large cell lymphoma: molecular targets and immunological tools. Mol Cancer Ther 2011; 10 (7): 1127–36. DOI: 10.1158/1535-7163.mct-11-0042

33. Абрамов Д.С., Мякова Н.В. ALK-позитивная анапластическая крупноклеточная лимфома: диагностика, клинические проявления, лечение. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2015; 14 (2): 12–9. DOI: 10.24287/1726-1708-2015-14-2-12-19

34. Zhenyang G., Nainong L., Xiaoxiong W., Maihong W., Xiaorui F., Zhao W., et al. Myeloablative Haploidentical Transplant as an Alternative to Matched Sibling Transplant for Peripheral T-Cell Lymphomas. Cell Transplant 2021; 30: 963689721999615. DOI: 10.1177/0963689721999615