Определение минимальной диссеминированной болезни в костном мозге методом секвенирования нового поколения у детей с лимфомой Беркитта

Эффективность терапии детей с лимфомой Беркитта достигла 85–90% с применением современных риск-адаптированных схем лечения, в основе которых лежит разделение пациентов на группы риска по стадии и степени распространенности опухолевого процесса. Для оценки поражения костного мозга традиционно используют подсчет миелограммы из нескольких точек с поиском опухолевых клеток. Однако для более точного выявления прогностически значимой минимальной диссеминированной болезни (МДБ) нужны высокочувствительные молекулярно-генетические методы. В настоящей работе мы использовали секвенирование нового поколения в целях выявления специфических для опухолевых клонов перестроек генов иммуноглобулинов, что может быть использовано в качестве маркера для оценки МДБ у детей с В-клеточными неходжкинскими лимфомами. Исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева. Мы показали, что данный метод позволяет детектировать поражение костного мозга на уровне до 10^–6 у пациентов с лимфомой Беркитта, у которых анализ миелограммы стандартным морфологическим методом не показал наличие опухолевых клеток. Выявление молекулярной МДБ позволяет уточнить стадирование и улучшить стратификацию на группы риска у детей с В-клеточными неходжкинскими лимфомами.

1. Alaggio R., Amador C., Anagnostopoulos I., Attygalle A.D., de Oliveira Araujo I.B., Berti E. et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Lymphoid Neoplasms. Leukemia 2022; 36 (7): 1720–48. DOI: 10.1038/s41375-022-01620-2

2. Mbulaiteye M., Biggar J., Bhatia K., Linet M.S., Devesa S.S. Sporadic childhood Burkitt lymphoma incidence in the United States during 1992–2005. Pediatr Blood Cancer 2009; 53: 366–70. DOI: 10.1002/pbc.22047

3. Reiter A., Schrappe M., Tiemann M., Ludwig W.D., Yakisan E., Zimmermann M. et al. Improved treatment results in childhood B-cell neoplasms with tailored intensification of therapy: a report of the Berlin–Frankfurt–Münster Group Trial NHLBFM 90. Blood 1999; 94: 3294–306.

4. Murphy S.B. Classification, staging and end results of treatment of childhood non-Hodgkin's lymphomas: dissimilarities from lymphomas in adults. Semin Oncol 1980; 7: 332–9.

5. Maschan A., Myakova N., Aleinikova O., Abugova Y., Ponomareva N., Belogurova M. et al. Rituximab and reduced-intensity chemotherapy in children and adolescents with mature B-cell lymphoma: interim results for 231 patients enrolled in the second Russian-Belorussian multicentre study B-NHL-2010M. Br J Haematol 2019; 186 (3): 477–83. DOI: 10.1111/bjh.15944

6. Burmeister T., Schwartz S., Horst A., Rieder H., Gökbuget N., Hoelzer D. et al. Molecular heterogeneity of sporadic adult Burkitt-type leukemia/lymphoma as revealed by PCR and cytogenetics: correlation with morphology, immunology and clinical features. Leukemia 2005; 19: 1391–8. DOI: 10.1038/sj.leu.2403847

7. Mussolin L., Basso K., Pillon M., D'Amore E.S., Lombardi A., Luzzatto L., et al. Prospective analysis of minimal bone marrow infiltration in pediatric Burkitt’s lymphomas by long-distance polymerase chain reaction for t(8;14)(q24;q32). Leukemia 2003; 17 (3): 585–9. DOI: 10.1038/sj.leu.2402828

8. Лавриненко В.А., Волочник Е.В., Фёдорова А.С., Алейникова О.В. Первичная диагностика и оценка минимальной диссеминированной и минимальной остаточной болезни путем определения перестройки c-MYC-IgH с помощью полимеразной цепной реакции длинных фрагментов при лимфоме/лейкозе Беркитта. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2016; 15 (4): 66–73. DOI: 10.20953/1726-1708-2016-4-66-73

9. Mussolin L., Pillon M., Emanuele G., Conter V., Piglione M., Lo Nigro L., et al. Minimal Disseminated Disease in High-Risk Burkitt's Lymphoma Identifies Patients With Different Prognosis. J Clin Oncol 2011; 29 (13): 1779–84. DOI: 10.1200/JCO.2010.32.8161

10. Scherer F., Kurtz M., Diehn M., Alizadeh A.A. High-throughput sequencing for noninvasive disease detection in hematologic malignancies. Blood 2017; 130: 440–52.

11. Sánchez R., Ayala R., Martínez-López J. Minimal Residual Disease Monitoring with Next-Generation Sequencing Methodologies in Hematological Malignancies. Int J Mol Sci 2019; 20 (11): 2832.

12. Sepulveda J., Seija N., Oppezzo P., et al. The Antigen Receptor as a Driver of B-Cell Lymphoma Development and Evolution. In: Guenova M., Balatzenko G., eds. Hematology – Latest Research and Clinical Advances. London: IntechOpen; 2017.

13. Ching T., Duncan E., Newman-Eerkes T., McWhorter M.M.E., Tracy J.M., Steen M.S. et al. Analytical evaluation of the clonoSEQ Assay for establishing measurable (minimal) residual disease in acute lymphoblastic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, and multiple myeloma. BMC Cancer 2020; 20 (1): 612. DOI: 10.1186/s12885-020-07077-9

14. Onecha E., Linares M, Rapado I., Ruiz-Heredia Y., MartinezSanchez P., Cedena T., et al. A novel deep targeted sequencing method for minimal residual disease monitoring in acute myeloid leukemia. Haematologica 2019; 104 (2): 288–96. DOI: 10.3324/haematol.2018.194712

15. Rossi D., Diop F., Spaccarotella E., Monti S., Zanni M., Rasi S., et al. Diffuse large B-cell lymphoma genotyping on the liquid biopsy. Blood 2017; 129 (14): 1947–57. DOI: 10.1182/blood-2016-05-719641

16. Kennedy R., Schmitt W., Fox J., Nanjangud G., Chaganti R.S., Küppers R., et al. Detecting ultralow-frequency mutations by duplex sequencing. Nat Protoc 2014; 412 (6844): 341–6. DOI: 10.1038/35085588

17. Pasqualucci L., Neumeister P., Goossens T., Nanjangud G., Chaganti R.S., Küppers R. et al. Hypermutation of multiple proto-oncogenes in B-cell diffuse large-cell lymphomas. Nature 2001; 412 (6844): 341–6. DOI: 10.1038/35085588

18. Lauer M., Mutter J., Scherer F. Circulating tumor DNA in B-cell lymphoma: technical advances, clinical applications, and perspectives for translational research. Leukemia 2022; 36: 2151–64.

19. Комков А.Ю., Мирошниченкова А.М., Ольшанская Ю.В., Мякова Ю.В., Дьяконова Ю.Ю., Минервина А.А. и др. Детекция перестроек иммуноглобулиновых генов при острых лимфобластных лейкозах с использованием высокопроизводительного секвенирования нового поколения. Гематология и трансфузиология 2016; 61 (4): 200–4. DOI: 10.18821/0234-5730-2016-61-4-200-204

20. Sarkozy C., Huet S., Carlton E., Fabiani B., Delmer A., Jardin F. et al. The prognostic value of clonal heterogeneity and quantitative assessment of plasma circulating clonal IG-VDJ sequences at diagnosis in patients with follicular lymphoma. Oncotarget 2017; 8 (5): 8765–74. DOI: 10.18632/oncotarget.14448

21. Kurtz M., Green R., Bratman V., Scherer F., Long Liu C., Kunder C.A., et al. Noninvasive monitoring of diffuse large B-cell lymphoma by immunoglobulin high-throughput sequencing. Blood 2015; 125 (24): 3679–87. DOI: 10.1182/blood-2015-03-635169