Роль блинатумомаба в лечении В-клеточных рецидивов острого лимфобластного лейкоза у детей: собственный опыт применения

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) является самым распространенным онкологическим заболеванием у детей. Несмотря на значимые улучшения в терапии ОЛЛ за последние годы, лечение рецидивов остается проблемой, сохраняется плохой прогноз с высокой частотой развития рефрактерности к терапии и высокой смертностью. Новые иммунотерапевтические подходы к лечению ОЛЛ изменили результаты и прогноз таких пациентов. Блинатумомаб, представляющий собой биспецифическое антитело, селективно связывающееся с антигеном CD19, экспрессируемым на поверхности В-клеток, и антигеном CD3, экспрессируемым на поверхности Т-клеток, показал свою эффективность в терапии рецидивов В-клеточного ОЛЛ, особенно в качестве «мостика» для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Результаты лечения пациентов группы высокого риска остаются далекими от оптимальных из-за рефрактерности к химиотерапии, ее высокой токсичности и летальных исходов от инфекционных осложнений. В данной статье представлены результаты нашего опыта применения блинатумомаба у детей с рецидивами В-клеточного ОЛЛ, получавших терапию в рамках группы высокого риска по протоколу ALL-REZ 2016. Исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева. Продемонстрированы эффективность и токсичность блоков с применением флударабина и клофарабина с последующей инфузией блинатумомаба. Показана эффективность инфузии аутологичных CD3⁺-лимфоцитов 1 раз в неделю во время непрерывной терапии блинатумомабом. Также представлены результаты применения блинатумомаба для лечения пациентов с рефрактерным к терапии 1-й линии рецидивирующим В-клеточным ОЛЛ и пациентов со вторым рецидивом ОЛЛ. Терапия 1-й линии у этих пациентов проводилась по протоколу ALL-REZ 2014. Наши результаты показали снижение минимальной остаточной болезни у пациентов с рефрактерным рецидивирующим В-клеточным ОЛЛ, а также увеличение бессобытийной выживаемости у детей с рецидивирующим В-клеточным ОЛЛ группы высокого риска.

1. Sigmund A.M., Sahasrabudhe K.D., Bhatnagar B. Evaluating Blinatumomab for the Treatment of Relapsed/Refractory ALL: Design, Development, and Place in Therapy. Blood Lymphat Cancer 2020; 10: 7–20.

2. Hoelzer D., Bassan R., Dombret H., Fielding A., Ribera J.M., Buske C., et al. Acute lymphoblastic leukaemia in adult patients: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2016; 27 (suppl 5): v69–v82.

3. Topp M.S., Gökbuget N., Stein A.S., Zugmaier G., O'Brien S., Bargou R.C., et al. Safety and activity of blinatumomab for adult patients with relapsed or refractory B-precursor acute lymphoblastic leukaemia: a multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol 2015; 16 (1): 57–66.

4. Dhedin N., Huynh A., Maury S., Tabrizi R., Beldjord K., Asnafi V., et al. Role of allogeneic stem cell transplantation in adult patients with Ph-negative acute lymphoblastic leukemia. Blood 2015; 125 (16): 2486–96; quiz 2586.

5. Topp M.S., Stelljes M., Zugmaier G., Barnette P., Heffner L.T. Jr, Trippett T., et al. Blinatumomab retreatment after relapse in patients with relapsed/ refractory B-precursor acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 2018; 32 (2): 562–5.

6. Дьяконова Ю.Ю., Быданов О.И., Мякова Н.В., Абугова Ю.Г., Алейникова О.В., Аракаев О.Р. Результаты противорецидивной терапии острого лимфобластного лейкоза у детей по пилотному протоколу ALL-REZ-MB 2014. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2017; 16 (3): 7–14.

7. Дьяконова Ю.Ю., Быданов О.И., Мякова Н.В., Масчан М.А., Абугова Ю.Г., Евстратов Д.А. и др. Первые результаты исследования терапии рецидивов высокой группы риска у детей по пилотному протоколу ALL-REZ-2016. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2019; 18 (1): 12‒21.

8. Fleming S., Venn N., Reynolds J., et al. Preliminary minimal residual disease analysis of the australasian leukaemia & lymphoma group (ALLG) ALL8 study of front-line blinatumomab with chemotherapy in adults with Ph negative B-cell acute lymphoblastic leukaemia. Blood 2019; 134 (Suppl 1): 1300.

9. Badar T., Szabo A., Advani A.S., Wadleigh M., Arslan S., Ali Khan M., et al. Real world outcomes of adult B-cell acute lymphocytic leukemia patients treated with blinatumomab. Blood 2019; 134 (Suppl 1): 3809.

10. Goebeler M.-E., Knop S., Viardot A., Kufer P., Topp M.S., Einsele H., et al. Bispecific T-cell engager (BiTE) antibody construct blinatumomab for the treatment of patients with relapsed/refractory non-hodgkin lymphoma: final results from a phase i study. J Clin Oncol 2016; 34 (10): 1104–11. DOI: 10.1200/JCO.2014.59.1586

11. Gokbuget N., Dombret H., Bonifacio M., Reichle A., Graux C, Faul C., et al. Blinatumomab for minimal residual disease in adults with B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Blood 2018; 131 (14): 1522–31.

12. Huehls A.M., Coupet T.A., Sentman C.L. Bispecific T-cell engagers for cancer immunotherapy. Immunol Cell Biol 2015; 93 (3): 290–6.

13. Kantarjian H., Stein A., Gökbuget N., Fielding A.K., Schuh A.C., Ribera J.-M., et al. Blinatumomab versus chemotherapy for advanced acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2017; 376 (9): 836–47.

14. Gokbuget N., Zugmaier G., Klinger M., Kufer P., Stelljes M., Viardot A., et al. Long-term relapsefree survival in a phase 2 study of blinatumomab for the treatment of patients with minimal residual disease in B-lineage acute lymphoblastic leukemia. Haematologica 2017; 102 (4): e132–5.

15. Hoelzer D., Bassan R., Dombret H., Fielding A., Ribera J.M., Buske C.; ESMO Guidelines Committee. Acute lymphoblastic leukaemia in adult patients: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2016; 27 (suppl 5): v69–v82.

16. Klinger M., Brandl C., Zugmaier G., Hijazi Y., Bargou R.C., Topp M.S., et al. Immunopharmacologic response of patients with B-lineage acute lymphoblastic leukemia to continuous infusion of T cell-engaging CD19/CD3-bispecific BiTE antibody blinatumomab. Blood 2012; 119 (26): 6226–33.

17. Kontermann R.E. Dual targeting strategies with bispecific antibodies. MAbs 2012; 4 (2): 182–97.

18. Gore L., Locatelli F., Zugmaier G., Handgretinger R., O'Brien M.M., Bader P., et al. Survival after blinatumomab treatment in pediatric patients with relapsed/refractory B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Blood Cancer J 2018; 8 (9): 80.

19. Nagorsen D., Kufer P., Baeuerle P.A., Bargou R. Blinatumomab: a historical perspective. Pharmacol Ther 2012; 136 (3): 334–42.

20. Richard-Carpentier G., Kantarjian H.M., Jorgensen J.L., et al. Phase II study of blinatumomab in patients with B-cell acute lymphoblastic leukemia (B-ALL) with positive measurable residual disease (MRD). Blood 2019; 134 (Suppl 1): 1299.

21. Zhu M., Wu B., Brandl C., et al. Blinatumomab, a bispecific T-cell engager (BiTE(®)) for CD-19 targeted cancer immunotherapy: clinical pharmacology and its implications. Clin Pharmacokinet 2016; 55 (10): 1271–88.