Диагностическое иммунофенотипирование острых лейкозов. Рекомендации российско-белорусской кооперативной группы по диагностике острых лейкозов у детей

На сегодняшний день данные иммунофенотипирования используются для диагностики острых лейкозов (ОЛ), стратификации пациентов в рамках крупных многоцентровых исследований и мониторинга минимальной остаточной болезни. Необходимым условием эффективной диагностики методом проточной цитометрии является разработка единого подхода к подбору комбинаций антител, методике пробоподготовки, настройкам проточного цитометра и анализу данных. Наличие в Российской Федерации и Республике Беларусь оригинальных протоколов терапии ОЛ диктует необходимость разработки единых алгоритмов цитометрической диагностики. Ранее нашей группой был опубликован стандарт диагностики острого лимфобластного лейкоза. В данной работе представлен обновленный стандарт проведения инициального цитометрического исследования, который мы рекомендуем к применению при всех вариантах ОЛ. Разработанный российско-белорусской кооперативной группой по диагностике ОЛ у детей гармонизованный подход включает рекомендации по пробоподготовке, настройке проточного цитометра, анализу и интерпретации цитометрических данных, формату заключения по результатам исследования.

1. Faderl S., O'Brien S., Pui C.H., Stock W., Wetzler M., Hoelzer D., et al. Adult acute lymphoblastic leukemia: concepts and strategies. Cancer 2010; 116 (5): 1165–76.

2. Hunger S.P., Mullighan C.G. Acute Lymphoblastic Leukemia in Children. N Engl J Med 2015; 373 (16): 1541–52.

3. Van Dongen J.J., Orfao A., EuroFlow C. EuroFlow: Resetting leukemia and lymphoma immunophenotyping. Basis for companion diagnostics and personalized medicine. Leukemia 2012; 26 (9): 1899–907.

4. Bene M.C., Nebe T., Bettelheim P., Buldini B., Bumbea H., Kern W., et al. Immunophenotyping of acute leukemia and lymphoproliferative disorders: a consensus proposal of the European LeukemiaNet Work Package 10. Leukemia 2011; 25 (4): 567–74.

5. Антипова А.С., Баранова О.Ю., Френкель М.А., Тупицын Н.Н., Купрышина Н.А., Обухова Т.Н. и др. Острые лейкозы со смешанным фенотипом: клинико-лабораторные особенности и прогноз. Клиническая онкогематология 2015; 8 (2): 136–50.

6. Зуева Е.Е., Афанасьев Б.В., Тотолян А.А. Иммунофенотипическая диагностика острых лейкозов методом проточной цитометрии. Медицинская иммунология 2004; 6 (1–2): 9–24.

7. Попов А.М., Лагойко С.Н., Румянцева Ю.В., Луговская С.А., Фечина Л.Г., Румянцев С.А. и др. Проблемы иммунофенотипирования в России: опыт работы референсного центра кооперированной клинической группы «Москва–Берлин». Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2015; 14 (1): 58–61.

8. Попов А.М., Вержбицкая Т.Ю., Зуева Е.Е., Ананьева О.В., Бабенко Е.В., Байдун Л.В. и др. Результаты внешнего контроля качества диагностики острого лимфобластного лейкоза методом проточной цитометрии. Онкогематология 2016; 11 (3): 68–75.

9. Румянцев А.Г., Карачунский А.И. Оптимизация терапии острого лимфобластного лейкоза у детей в России. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского 2009; 88 (4): 19–27.

10. Паровичникова Е.Н., Алешина О.А., Троицкая В.В., Чабаева Ю.А., Соколов А.Н., Исинова Г.А. и др. Сравнение результатов лечения взрослых больных острыми Ph-негативными лимфобластными лейкозами по протоколам Российских многоцентровых исследований «ОЛЛ-2009» и «ОЛЛ-2016». Гематология и трансфузиология 2022; 67 (4): 460–77.

11. Новикова И.А., Вержбицкая Т.Ю., Мовчан Л.В., Цаур Г.А., Белевцев М.В., Попов А.М. Стандарт российско-белорусской кооперативной группы по иммунофенотипированию острого лимфобластного лейкоза у детей. Онкогематология 2018; 13 (1): 73–82.

12. Bozzi F., Collini P., Aiello A., Barzano E., Gambirasio F., Podda M., et al. Flow cytometric phenotype of rhabdomyosarcoma bone marrow metastatic cells and its implication in differential diagnosis with neuroblastoma. Anticancer Res 2008; 28 (3A): 1565–9.

13. Bozzi F., Gambirasio F., Luksch R., Collini P., Brando B., Fossati-Bellani F. Detecting CD56+/NB84+/CD45– immunophenotype in the bone marrow of patients with metastatic neuroblastoma using flow cytometry. Anticancer Res 2006; 26 (5A): 3281–7.

14. Ferreira-Facio C.S., Milito C., Botafogo V., Fontana M., Thiago L.S., Oliveira E., et al. Contribution of multiparameter flow cytometry immunophenotyping to the diagnostic screening and classification of pediatric cancer. PLoS One 2013; 8 (3): e55534.

15. Ferreira-Facio C.S., Botafogo V., Ferrao P.M., Canellas M.C., Milito C.B., Romano S., et al. Flow Cytometry Immunophenotyping for Diagnostic Orientation and Classification of Pediatric Cancer Based on the EuroFlow Solid Tumor Orientation Tube (STOT). Cancers (Basel) 2021; 13 (19).

16. Popov A., Druy A., Shorikov E., Verzhbitskaya T., Solodovnikov A., Saveliev L., et al. Prognostic value of initial bone marrow disease detection by multiparameter flow cytometry in children with neuroblastoma. J Cancer Res Clin Oncol 2019; 145 (2): 535–42.

17. Попов А.М., Вержбицкая Т.Ю., Фечина Л.Г., Шестопалов А.В., Плясунова С.А. Острые лейкозы: различия иммунофенотипа бластных клеток и их неопухолевых аналогов в костном мозге. Клиническая онкогематология 2016; 9 (3): 302–13.

18. Зеркаленкова Е.А., Илларионова О.И., Казакова А.Н., Пономарева Н.И., Байдун Л.В., Осипова Е.Ю. и др. Смена линейной дифференцировки в рецидиве острого лейкоза с перестройкой гена MLL (KMT2A). Обзор литературы и описание случаев. Онкогематология 2016; 11 (2): 21–9.

19. Semchenkova A., Mikhailova E., Komkov A., Gaskova M., Abasov R., Matveev E., et al. Lineage Conversion in Pediatric B-Cell Precursor Acute Leukemia under Blinatumomab Therapy. Int J Mol Sci 2022; 23 (7).

20. Dorantes-Acosta E., Pelayo R. Lineage switching in acute leukemias: a consequence of stem cell plasticity? Bone Marrow Res 2012; 2012: 406796.

21. Djokic M., Bjorklund E., Blennow E., Mazur J., Soderhall S., Porwit A. Overexpression of CD123 correlates with the hyperdiploid genotype in acute lymphoblastic leukemia. Haematologica 2009; 94 (7): 1016–9.

22. Zerkalenkova E., Mikhaylova E., Lebedeva S., Illarionova O., Baidun L., Kashpor S., et al. Quantification of NG2-positivity for the precise prediction of KMT2A gene rearrangements in childhood acute leukemia. Genes Chromosomes Cancer 2021; 60 (2): 88–99.

23. Dworzak M.N., Buldini B., Gaipa G., Ratei R., Hrusak O., Luria D., et al. AIEOP-BFM consensus guidelines 2016 for flow cytometric immunophenotyping of Pediatric acute lymphoblastic leukemia. Cytometry B Clin Cytom 2018; 94 (1): 82–93.

24. Bene M.C., Castoldi G., Knapp W., Ludwig W.D., Matutes E., Orfao A., et al. Proposals for the immunological classification of acute leukemias. European Group for the Immunological Characterization of Leukemias (EGIL). Leukemia 1995; 9 (10): 1783–6.

25. Matutes E., Pickl W.F., Van't Veer M., Morilla R., Swansbury J., Strobl H., et al. Mixed-phenotype acute leukemia: clinical and laboratory features and outcome in 100 patients defined according to the WHO 2008 classification. Blood 2011; 117 (11): 3163–71.

26. Mejstrikova E., Volejnikova J., Fronkova E., Zdrahalova K., Kalina T., Sterba J., et al. Prognosis of children with mixed phenotype acute leukemia treated on the basis of consistent immunophenotypic criteria. Haematologica 2010; 95 (6): 928–35.

27. Vardiman J.W., Thiele J., Arber D.A., Brunning R.D., Borowitz M.J., Porwit A., et al. The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. Blood 2009; 114 (5): 937–51.

28. Arber D.A., Orazi A., Hasserjian R., Thiele J., Borowitz M.J., Le Beau M.M., et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 2016; 127 (20): 2391–405.

29. Alexander T.B., Gu Z., Iacobucci I., Dickerson K., Choi J.K., Xu B., et al. The genetic basis and cell of origin of mixed phenotype acute leukaemia. Nature 2018; 562 (7727): 373–9.

30. Demina I., Zerkalenkova E., Semchenkova A., Volchkov E., Boychenko E., Prudnikova M., et al. Rare case of pediatric trilineal mixed-phenotype acute leukemia with t(11;19) (q23.3;p13)/KMT2A::ELL. Leuk Res 2023; 125: 107018.

31. Kotrova M., Musilova A., Stuchly J., Fiser K., Starkova J., Mejstrikova E., et al. Distinct bilineal leukemia immunophenotypes are not genetically determined. Blood 2016; 128 (18): 2263–6.

32. Mikhailova E., Gluhanyuk E., Illarionova O., Zerkalenkova E., Kashpor S., Miakova N., et al. Immunophenotypic changes of leukemic blasts in children with relapsed/refractory B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia, who have been treated with Blinatumomab. Haematologica 2021; 106 (7): 2009–12.

33. Mikhailova E., Illarionova O., Shelikhova L., Zerkalenkova E., Molostova O., Olshanskaya Y., et al. Immunophenotypic changes in leukemic blasts in children with relapsed/refractory B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia after treatment with CD19-directed chimeric antigen receptor (CAR)-expressing T cells. Haematologica 2022; 107 (4): 970–4.

34. Mejstrikova E., Klinger M., Markovic A., Zugmaier G., Locatelli F. CD19 expression in pediatric patients with relapsed/refractory B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia pre- and post-treatment with blinatumomab. Pediatr Blood Cancer 2021; 68 (12): e29323.

35. Libert D., Yuan C.M., Masih K.E., Galera P., Salem D., Shalabi H., et al. Serial evaluation of CD19 surface expression in pediatric B-cell malignancies following CD19-targeted therapy. Leukemia 2020; 34 (11): 3064–9. DOI: 10.1038/s41375-020-0760-x

36. Mikhailova E., Itov A., Zerkalenkova E., Roumiantseva J., Olshanskaya Y., Karachunskiy A., et al. B-lineage antigens that are useful to substitute CD19 for minimal residual disease monitoring in B cell precursor acute lymphoblastic leukemia after CD19 targeting. Cytometry B Clin Cytom 2022; 102 (5): 353–9. DOI: 10.1002/cyto.b.22088

37. Khoury J.D., Solary E., Abla O., Akkari Y., Alaggio R., Apperley J.F., et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Myeloid and Histiocytic/Dendritic Neoplasms. Leukemia 2022; 36 (7): 1703–19.

38. Bene M.C., Bernier M., Casasnovas R.O., Castoldi G., Knapp W., Lanza F., et al. The reliability and specificity of c-kit for the diagnosis of acute myeloid leukemias and undifferentiated leukemias. The European Group for the Immunological Classification of Leukemias (EGIL). Blood 1998; 92 (2): 596–9.

39. Attarbaschi A., Mann G., Konig M., Steiner M., Strehl S., Schreiberhuber A., et al. Mixed lineage leukemia-rearranged childhood pro-B and CD10-negative pre-B acute lymphoblastic leukemia constitute a distinct clinical entity. Clin Cancer Res 2006; 12 (10): 2988–94.

40. Demina I., Zerkalenkova E., Illarionova O., Olshanskaya Y., Verzhbitskaya T., Semchenkova A., et al. Heterogeneity of childhood acute leukemia with mature B-cell immunophenotype. J Cancer Res Clin Oncol 2019; 145 (11): 2803–11.

41. Demina I., Zerkalenkova E., Zhogov V., Lagoyko S., Semchenkova A., Dubrovina M., et al. The use of additional immunophenotypic criteria for the differential diagnosis of Burkitt lymphoma/leukemia: An exemplary case report. Leuk Res 2021; 110: 106662.

42. Demina I., Voropayev A., Semchenkova A., Zerkalenkova E., Olshanskaya Y., Samochatova E., et al. Additional flow cytometric studies for differential diagnosis between Burkitt lymphoma/leukemia and B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Leuk Res 2021; 100: 106491.

43. Coustan-Smith E., Mullighan C.G., Onciu M., Behm F.G., Raimondi S.C., Pei D., et al. Early T-cell precursor leukaemia: a subtype of very high-risk acute lymphoblastic leukaemia. Lancet Oncol 2009; 10 (2): 147–56.

44. Weerkamp F., Baert M.R., Brugman M.H., Dik W.A., de Haas E.F., Visser T.P., et al. Human thymus contains multipotent progenitors with T/B lymphoid, myeloid, and erythroid lineage potential. Blood 2006; 107 (8): 3131–7.

45. Permikin Z., Popov A., Verzhbitskaya T., Riger T., Plekhanova O., Makarova O., et al. Lineage switch to acute myeloid leukemia during induction chemotherapy for early T-cell precursor acute lymphoblastic leukemia with the translocation t(6;11)(q27;q23)/KMT2A-AFDN: A case report. Leuk Res 2022; 112: 106758.

46. Шарлай А.С., Илларионова О.И., Федюкова Ю.Г., Вержбицкая Т.Ю., Фечина Л.Г., Бойченко Э.Г. и др. Иммунофенотипическая характеристика острого лимфобластного лейкоза из ранних Т-клеточных предшественников. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2019; 18 (2): 66–74.

47. Попов А.М., Мовчан Л.В., Вержбицкая Т.Ю., Гривцова Л.Ю., Луговская С.А. Рекомендованный формат заключения по результатам диагностического иммунофенотипирования костного мозга при острых лейкозах. Лабораторная служба 2020; 9 (1): 90–5.

48. Borowitz M.J., Pullen D.J., Winick N., Martin P.L., Bowman W.P., Camitta B. Comparison of diagnostic and relapse flow cytometry phenotypes in childhood acute lymphoblastic leukemia: implications for residual disease detection: a report from the children's oncology group. Cytometry B Clin Cytom 2005; 68 (1): 18–24.

49. Bennett J.M., Catovsky D., Daniel M.T., Flandrin G., Galton D.A., Gralnick H.R., et al. Proposals for the classification of the acute leukaemias. French-American-British (FAB) co-operative group. Br J Haematol 1976; 33 (4): 451–8.

50. Weinberg O.K., Arber D.A. Erythroleukemia: an Update. Curr Oncol Rep 2021; 23 (6): 69.

51. Boztug H., Schumich A., Potschger U., Muhlegger N., Kolenova A., Reinhardt K., et al. Blast cell deficiency of CD11a as a marker of acute megakaryoblastic leukemia and transient myeloproliferative disease in children with and without Down syndrome. Cytometry B Clin Cytom 2013; 84 (6): 370–8.

52. Илларионова О.И., Горчакова М.В., Русанова Е.Б., Прохорова Ю.А., Салогуб Г.Н., Осипова Е.Ю. и др. Конспект клинической цитометрии: острый мегакариобластный лейкоз. Клиническая лабораторная диагностика 2015; 60 (7): 42–9.

53. Алексенко М.Ю., Илларионова О.И., Вержбицкая Т.Ю., Зеркаленкова Е.А., Новикова И.А., Панферова А.В. и др. Иммунофенотипическая характеристика острого мегакариобластного лейкоза у детей. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2019; 18 (3): 35–40.

54. Brouwer N., Matarraz S., Nierkens S., Hofmans M., Novakova M., da Costa E.S., et al. Immunophenotypic Analysis of Acute Megakaryoblastic Leukemia: A EuroFlow Study. Cancers (Basel) 2022; 14 (6).

55. Zangrando A., Cavagnero F., Scarparo P., Varotto E., Francescato S., Tregnago C., et al. CD56, HLA-DR, and CD45 recognize a subtype of childhood AML harboring CBFA2T3-GLIS2 fusion transcript. Cytometry A 2021; 99 (8): 844–50.