Возрастные изменения характера нарушений функции тромбоцитов у пациентки с SLFN14-связанной макротромбоцитопенией

Нарушение свертываемости крови тромбоцитарного типа-20 является редкой наследственной тромбоцитопенией, вызываемой мутациями в гене SLFN14. Нами наблюдалась пациентка в возрасте с 17 до 19 лет с мутацией SLFN14, макротромбоцитопенией, тяжелым геморрагическим синдромом и отягощенным семейный анамнезом. В ходе 3-летнего обследования наблюдалась тенденция к частичной нормализации количества (с 47 до 82 × 109/л) и морфологии тромбоцитов. Уменьшались размер, гранулярность, плотность рецепторов гликопротеина (ГП) Ib/V/IX и ГП IIb/IIIa мембраны тромбоцитов. Активация ГП IIb/IIIa была нарушена и положительной динамики не имела. Показатели плотных гранул были стабильно повышены. Показатели a-гранул (по Р-селектину) не отличались от значений контрольной группы. Доля прокоагулянтных фосфатидилсерин-положительных тромбоцитов была повышена в покое, способность образовывать прокоагулянтные тромбоциты при активации была ослаблена. У пациентки по мере взросления наблюдалось облегчение проявлений геморрагического синдрома в сочетании с тенденцией к нормализации лабораторных показателей тромбоцитов. Все исследования проводились после получения письменного информированного согласия пациентки и ее родителей в соответствии с Хельсинкской декларацией.

1. Bury L., Falcinelli E., Gresele P. Learning the Ropes of Platelet Count Regulation: Inherited Thrombocytopenias. J Clin Med 2021; 10 (3): 533.

2. Oved J.H., Lambert M.P., Kowalska M.A., Poncz М., Karczewski K.J. Population based frequency of naturally occurring loss-of-function variants in genes associated with platelet disorders. J Thromb Haemost 2021; 19 (1): 248–54.

3. Fletcher S.J., Johnson B., Lowe G.C., Bem D., Drake S., Lordkipanidzé M., et al. SLFN14 mutations underlie thrombocytopenia with excessive bleeding and platelet secretion defects. J Clin Invest 2015; 125 (9): 3600–5.

4. Marconi C., Di Buduo C.A., Barozzi S., Palombo F., Pardini S., Zaninetti C., et al. SLFN14-related thrombocytopenia: identification within a large series of patients with inherited thrombocytopenia. Thromb Haemost 2016; 115 (5): 1076–9.

5. Saes J.L., Simons A., de Munnik S.A., Nijziel M.R., Blijlevens N.M.A., Jongmans M.C., et al. Whole exome sequencing in the diagnostic workup of patients with a bleeding diathesis. Haemophilia 2019; 25 (1): 127–35.

6. Stapley R.J., Pisareva V.P., Pisarev A.V., Morgan N.V. SLFN14 gene mutations associated with bleeding. Platelets 2020; 31 (3): 407–10.

7. Stapley R.J., Smith C.W., Haining E.J., Bacon A., Lax S., Pisareva V.P., et al. Heterozygous mutation SLFN14 K208N in mice mediates species-specific differences in platelet and erythroid lineage commitment. Blood Adv 2021; 5 (2): 377–90.

8. Polokhov D., Fedorova D., Ignatova A., Ponomarenko E., Rashevskaya E., Martyanov A., et al. Novel SLFN14 mutation associated with macrothrombocytopenia in a patient with severe haemorrhagic syndrome. Orphanet J Rare Dis 2023; 18 (1): 74. DOI: 10.1186/s13023-023-02675-9

9. Mezzano D., Pereira J. Approach to the Patient with Platelet-Related Bleeding. In: Platelets in Thrombotic and Non-Thrombotic Disorders: Pathophysiology, Pharmacology and Therapeutics: an Update. Gresele P., et al. (eds.) Cham: Springer International Publishing; 2017. Pр. 717–25.

10. Полохов Д.М., Федорова Д.В., Пшонкин А.В., Игнатова А.А., Пономаренко Е.А., Алексенко М.Ю. и др. Особенности фенотипа тромбоцитов у детей с ANKRD26-ассоциированной тромбоцитопенией. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2021; 20 (2): 65–73. DOI: 10.24287/1726-1708-2021-20-2-65-73

11. Полохов Д.М., Пшонкин А.В., Игнатова А.А., Пономаренко Е.А., Федорова Д.В., Алексенко М.Ю. и др. Особенности пула хранения и морфологии тромбоцитов у детей с неуточненным геморрагическим синдромом. Вопросы гематологии/ онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2021; 20 (1): 58–65. DOI: 10.24287/1726-1708-2021-20-1-58-65

12. Polokhov D.M., Ershov N.M., Ignatova A.A., Ponomarenko E.А., Gaskova M.V., Zharkov P.A., et al. Platelet function and blood coagulation system status in childhood essential thrombocythemia. Platelets 2020; 31 (8): 1001–11.

13. Bidlingmaier C., Grote V., Budde U., Olivieri M., Kurnik K. Prospective evaluation of a pediatric bleeding questionnaire and the ISTH bleeding assessment tool in children and parents in routine clinical practice. J Thromb Haemost 2012; 10 (7): 1335–41.

14. Reference intervals for immature platelet fraction and immature platelet count – Seo – 2015 – International Journal of Laboratory Hematology – Wiley Online Library [Electronic resource]. URL: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/ijlh.12237 (accessed 03.07.2022).

15. Aslan J.E. Platelet Shape Change. In: Platelets in Thrombotic and Non-Thrombotic Disorders: Pathophysiology, Pharmacology and Therapeutics: an Update. Gresele P., et al. (eds.). Cham: Springer International Publishing; 2017. Pр. 321–36.

16. Полохов Д.М. Диагностика нарушений функции тромбоцитов у детей с использованием метода проточной цитометрии. Дис. … кандидат медицинских наук. М.; 2023. 157 с.

17. GlembotskyA.C.,BluteauD.,Espasandin Y.R., Goette N.P., Marta R.F., Marin Oyarzun C.P., et al. Mechanisms underlying platelet function defect in a pedigree with familial platelet disorder with a predisposition to acute myelogenous leukemia: potential role for candidate RUNX1 targets. J Thromb Haemost 2014; 12 (5): 761–72.

18. Melazzini F., Palombo F., Balduini A., De Rocco D., Marconi C., Noris P., et al. Clinical and pathogenic features of ETV6-related thrombocytopenia with predisposition to acute lymphoblastic leukemia. Haematologica 2016; 101 (11): 1333–42.

19. Sadler J.E. Biochemistry and genetics of von Willebrand factor. Annu Rev Biochem 199; 67: 395–424.

20. Calvete J.J. On the structure and function of platelet integrin alpha IIb beta 3, the fibrinogen receptor. Proc Soc Exp Biol Med 1995; 208 (4): 346–60.

21. Shcherbina A., Rosen F.S., Remold-O’Donnell E. Pathological events in platelets of Wiskott– Aldrich syndrome patients. Br J Haematol 1999; 106 (4) 875–83.

22. Obydennyi S.I., Artemenko E.O., Sveshnikova A.N., Ignatova A.A., Varlamova T.V., Gambaryan S., et al. Mechanisms of increased mitochondria-dependent necrosis in Wiskott– Aldrich syndrome platelets. Haematologica 2020; 105 (4): 1095–106.

23. Catani L., Fagioli M.E., Tazzari P.L., Ricci F., Curti A., Rovito M., et al. Dendritic cells of immune thrombocytopenic purpura (ITP) show increased capacity to present apoptotic platelets to T lymphocytes. Exp Hematol 2006; 34 (7): 879–87.

24. Platelet apoptosis in paediatric immune thrombocytopenia is ameliorated by intravenous immunoglobulin – Winkler – 2012 – British Journal of Haematology – Wiley Online Library [Electronic resource]. URL: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-2141.2011.08973.x (accessed 20.06.2022).

25. Shin H.-W., Takatsu H. Phosphatidylserine exposure in living cells. Crit Rev Biochem Mol Biol 2020; 55 (2): 166–78.

26. Ma R., Xie R., Yu С., Si Y., Wu X., Zhao L., et al. Phosphatidylserine-mediated platelet clearance by endothelium decreases platelet aggregates and procoagulant activity in sepsis. Sci Rep 2017; 7 (1): 4978.

27. Thon J.N., Macleod H., Begonja A.J., Zhu J., Lee K.-C., Mogilner A., et al. Microtubule and cortical forces determine platelet size during vascular platelet production. Nat Commun 2012; 3 (1): 852.

28. White J.G., Key N.S., King R.A., Vercellotti G.M. The White platelet syndrome: A new autosomal dominant platelet disorder. Platelets 2004; 15 (3): 173–84.

29. Nurden А.Т., Nurden P. The gray platelet syndrome: Clinical spectrum of the disease. Blood Rev 2007; 21 (1): 21–36.

30. Botero J.P., Chen D., He R., Viswanatha D.S., Majerus J.A., Coon L.M., et al. Clinical and laboratory characteristics in congenital ANKRD26 mutation-associated thrombocytopenia: A detailed phenotypic study of a family. Platelets 2016; 27 (7):712–5.