Результаты терапии пациентов с нейробластомой группы высокого риска: опыт НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева

   Терапия пациентов с нейробластомой (НБ) группы высокого риска представляет собой многокомпонентную задачу и основана на вариантах ответа на определенные терапевтические элементы. Внедрение и разработка новых подходов к лечению, таких как GD2-направленная иммунотерапия (ИТ), приводят к улучшению выживаемости в этой когорте больных.

   Целью исследования являлась ретроспективная оценка эффективности терапии пациентов с НБ группы высокого риска в период до внедрения в клиническую практику ИТ.

   Проведен ретроспективный анализ данных 151 пациента с НБ, стратифицированных в группу высокого риска, получавших лечение в ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России в период с 01. 2012 по 12. 2017 по модифицированному протоколу German Society for Pediatric Oncology and Hematology (GPOH) NB2004. Данное исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России. Все пациенты, включенные в исследование, или их законные представители подписывали добровольное информированное согласие на проведение терапии и использование данных в научных целях. Проведена оценка показателей общей выживаемости (ОВ), бессобытийной выживаемости (БСВ) и выполнен анализ факторов риска у пациентов с НБ группы высокого риска, а также у детей, полностью завершивших мультимодальную терапию с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток и постконсолидацией изотретиноином, достигших удовлетворительного ответа на индукционную терапию: полного ответа (ПО), очень хорошего частичного ответа (ОХЧО), частичного ответа (ЧО) (популяция особого интереса). Основными прогностическими неблагоприятными клиническими и молекулярно-генетическими факторами, влияющими на выживаемость в группе пациентов с НБ высокого риска, являются старший возраст, наличие амплификации гена MYCN и 4-я стадия заболевания. Внедрение программной терапии на основе протокола GPOH NB2004 позволило добиться удовлетворительного ответа (ПО/ОХЧО/ЧО) на индукционный этап терапии у большинства пациентов 124/151 (82,1 %). Выполнение хирургического вмешательства в объеме большем, чем только биопсия первичной опухоли, приводило к улучшению выживаемости при отсутствии статистической разницы между макроскопически радикальной операцией и макроскопически остаточным объемом опухоли. При этом лучевая терапия (ЛТ) как второй элемент локального контроля оказывала значимое влияние на БСВ в группе больных с 4-й стадией заболевания, где 3-летняя БСВ была 39,4 % (95 % доверительный интервал (ДИ) 23,1–55,4) для пациентов с ЛТ против 25,7 % (95 % ДИ 17,5–34,7) в группе больных без ЛТ (р = 0,0295). Внедрение нового режима высокодозной химиотерапии по схеме TreoMel не привело к ухудшению выживаемости при снижении трансплантационной токсичности. Пятилетние ОВ и БСВ составили 49,4 % (95 % ДИ 40,9–57,3) и 33,3 % (95 % ДИ 25,9–40,9) соответственно для всех пациентов, включенных в исследование, и 81,6 % (95 % ДИ 70,3–88,9) и 55,1 % (95 % ДИ 43,1–65,5) соответственно для популяции особого интереса. Анализ результатов терапии пациентов с НБ группы высокого риска, получавших лечение в НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, показал сопоставимые данные по сравнению с оригинальным протоколом GPOH NB2004. Пациенты с ПО/ОХЧО/ЧО на индукционный этап лечения и полностью завершившие всю протокольную терапию с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток и постконсолидацией изотретиноином, продемонстрировали более высокие показатели 5-летней БСВ. Тем не менее сохраняется потребность в разработке более эффективных схем терапии НБ группы высокого риска.

1. Goodman M. S., Smith M. A., Olshan A. F. Sympathetic nervous system tumors. In: Ries L. A. G., Smith M. A., Gurney J. G. (eds.). Cancer Incidence and Survival among Children and Adolescents: United States SEER Program 1975–1995. National Cancer Institute, SEER Program NIH Pub; 1999.

2. Park J. R., Bagatell R., London W. B., Maris J. M., Cohn S. L., Mattay K. K., et al. Children's Oncology Group's 2013 blueprint for research: neuroblastoma. Pediatr Blood Cancer 2013; 60 (6): 985–93.

3. Tolbert V. P., Matthay K. K. Neuroblastoma: clinical and biological approach to risk stratification and treatment. Cell Tissue Res 2018; 372 (2): 195–209.

4. Huang M., Weiss W. A. Neuroblastoma and MYCN. Cold Spring Harb Perspect Med 2013; 3 (10): a014415.

5. Pinto N., Naranjo A., Hibbitts E., Kreissman S. G., Granger M. M., Irwin M. S., et al. Predictors of differential response to induction therapy in high-risk neuroblastoma: A report from the Children's Oncology Group (COG). Eur J Cancer 2019; 112: 66–79.

6. Шаманская Т. В. Оценка влияния ответа на индукционный этап терапии у пациентов с нейробластомой группы высокого риска на бессобытийную и общую выживаемость: систематический обзор и метаанализ / Т. В. Шаманская, Д. Ю. Качанов, М. Я. Ядгаров // Вопросы гематологии / онкологии и иммунопатологии в педиатрии. – 2022. – 21 (2): 141–56. DOI: 10.24287/1726-1708-2022-21-2-141-156

7. Cohn S. L., Pearson A. D., London W. B., Monclair T., Ambros P. F., Brodeur G. M., et al. The International Neuroblastoma Risk Group (INRG) classification system: an INRG Task Force report. J Clin Oncol 2009; 27 (2): 289–97.

8. Irwin M. S., Park J. R. Neuroblastoma: paradigm for precision medicine. Pediatr Clin North Am 2015; 62 (1): 225–56.

9. Ladenstein R., Potschger U., Valteau-Couanet D., Luksch R., Castel V., Ash S., et al. Investigation of the Role of Dinutuximab Beta-Based Immunotherapy in the SIOPEN High-Risk Neuroblastoma 1 Trial (HR-NBL1). Cancers (Basel) 2020; 12 (2): 309.

10. Matthay K. K., Reynolds C. P., Seeger R. C., Shimada H., Adkins E. S., Haas-Kogan D., et al. Long-term results for children with high-risk neuroblastoma treated on a randomized trial of myeloablative therapy followed by 13-cis-retinoic acid: a children's oncology group study. J Clin Oncol 2009; 27 (7): 1007–13.

11. Berthold F., Boos J., Burdach S., Erttmann R., Henze G., Hermann J., et al. Myeloablative megatherapy with autologous stem-cell rescue versus oral maintenance chemotherapy as consolidation treatment in patients with high-risk neuroblastoma: a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2005; 6 (9): 649–58.

12. Иванов Н. С. Роль GD2 как диагностического и прогностического опухолевого маркера при нейробластоме (обзор литературы) / Н. С. Иванов [и др.] // Российский журнал детской гематологии и онкологии. – 2021. – 8 (4): 47–59.

13. Шаманская Т. В. GD2-направленная иммунотерапия нейробластомы группы высокого риска с использованием химерных антител ch14.18 / Т. В. Шаманская [и др.] // Вопросы гематологии / онкологии и иммунопатологии в педиатрии. – 2020. – 19 (3): 173–88. DOI: 10.24287/1726-1708-2020-19-3-173-188

14. Фасеева Н. Д. Опыт применения пассивной иммунотерапии у пациентов с нейробластомой группы высокого риска / Н. Д. Фасеева [и др.] // Российский журнал детской гематологии и онкологии. – 2019. – 6 (4): 33–9.

15. Brodeur G. M., Pritchard J., Berthold F., Carlsen N. L., Castel V., Castelberry R. P., et al. Revisions of the international criteria for neuroblastoma diagnosis, staging, and response to treatment. J Clin Oncol 1993; 11 (8): 1466–77.

16. Hämatologie GfPOu. NB2004 High Risk Trial Protocol for the Treatment of Children with High Risk Neuroblastoma; 2007.

17. Клинические рекомендации. Нейробластома у детей. – М., 2020.

18. Казанцев И. В. Высокодозная полихимиотерапия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с нейробластомой группы высокого риска: опыт НИИ ДОГиТ им. Р. М. Горбачевой ПСПбГМУ им. акад. И. П. Павлова / И. В. Казанцев [и др.] // Российский журнал детской гематологии и онкологии. – 2018. – 5 (4): 11–20.

19. Пролесковская И. В. Нейробластома у детей Республики Беларусь (заболеваемость, диагностика, результаты лечения): 20-летний опыт / И. В. Пролесковская [и др.] // Гематология. Трансфузиология. Восточная Европа. – 2017. – 3 (3): 308–17.

20. Казанцев А. П. Современная рациональная тактика лечения нейрогенных опухолей у детей : Дис. … д-ра мед. наук / А. П. Казанцев. – М., 2016. – С. 185.

21. Berthold F., Faldum A., Ernst A., Boos J., Dilloo D., Eggert A., et al. Extended induction chemotherapy does not improve the outcome for high-risk neuroblastoma patients: results of the randomized open-label GPOH trial NB2004-HR. Ann Oncol 2020; 31 (3): 422–9.

22. Ladenstein R., Pötschger U., Pearson A. D. J., Brock P., Luksch R., Castel V., et al. Busulfan and melphalan versus carboplatin, etoposide, and melphalan as high-dose chemotherapy for high-risk neuroblastoma (HR-NBL1/SIOPEN): an international, randomised, multi-arm, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2017; 18 (4): 500–14.

23. Yang X., Chen J., Wang N., Liu Z., Li F., Zhou J., et al. Impact of extent of resection on survival in high-risk neuroblastoma: A systematic review and meta-analysis. J Pediatr Surg 2019; 54 (7): 1487–94.

24. Von Schweinitz D., Hero B., Berthold F. The impact of surgical radicality on outcome in childhood neuroblastoma. Eur J Pediatr Surg 2002; 12 (6): 402–9.

25. Salim A., Mullassery D., Pizer B., McDowell H. P., Losty P. D. Neuroblastoma: a 20-year experience in a UK regional centre. Pediatr Blood Cancer 2011; 57 (7): 1254–60.

26. Liu K. X., Naranjo A., Zhang F. F., DuBois S. G., Braunstein S. E., Voss S. D., et al. Prospective Evaluation of Radiation Dose Escalation in Patients With High-Risk Neuroblastoma and Gross Residual Disease After Surgery: A Report From the Children's Oncology Group ANBL0532 Study. J Clin Oncol 2020; 38 (24): 2741–52.

27. High Risk Neuroblastoma Study 1.8 of SIOP-Europe (SIOPEN) [Electronic resource] URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01704716. (accessed 14. 04. 2023).

28. Shamanskaya T., Kachanov D., Hachatryan L., Khismatullina R., Moiseenko R., Teleshova M., et al. Results of high-dose treosulfan-containing regimen in patients with High-risk neuroblastoma. Advances in Neuroblastoma Research. Online meeting. P281.2021.

29. Khismatullina R., Maschan M., Balashov D., Skvortsova J., Shasheleva D., Novichkova G., et al. Retrospective comparison of treosulphan / melphalanversus carboplatin / etoposide / melphalan as preparative regimen for autologous transplantation in pediatric neuroblastoma. 41^st Annual Meeting of the European Society for Blood and Marrow Transplantation. Istanbul, Turkey, 22–25 March 2015. Bone Marrow Transplant 2015; 50 Issue S1: S308.

30. Пролесковская И. В. Локальный контроль для пациентов с нейробластомой группы высокого риска: в рамках протокола NB2004M (Республика Беларусь) / И. В. Пролесковская, С. И. Назарук, Н. Е. Конопля // Онкологический журнал. – 2017. – 11 (42): 21–7.

31. Хижников А. В. Лечение пациентов с нейробластомой группы высокого риска / А. В. Хижников, А. П. Казанцев // Онкопедиатрия. – 2017. – 4 (2): 131–40.

32. Valteau-Couanet D., Le Deley M. C., Bergeron C., Ducassou S., Michon J., Rubie H., et al. Long-term results of the combination of the N7 induction chemotherapy and the busulfan-melphalan high dose chemotherapy. Pediatr Blood Cancer 2014; 61 (6): 977–81.

33. Desai A. V., Gilman A. L., Ozkaynak M. F., Naranjo A., London W. B., Tenney S. C., et al. Outcomes Following GD2-Directed Postconsolidation Therapy for Neuroblastoma After Cessation of Random Assignment on ANBL0032: A Report From the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 2022; 40 (35): 4107–18.

34. Yu A. L., Gilman A. L., Ozkaynak M. F., Naranjo A., Diccianni M. B., Gan J., et al. Long-Term Follow-up of a Phase III Study of ch14.18 (Dinutuximab) + Cytokine Immunotherapy in Children with High-Risk Neuroblastoma: COG Study ANBL0032. Clin Cancer Res 2021; 27 (8): 2179–89.