Диагностическая значимость сывороточного эритропоэтина как маркера перинатального поражения головного мозга у недоношенных новорожденных с очень низкой массой тела при рождении

Поиск перспективных маркеров повреждения головного мозга у недоношенных новорожденных представляет большой интерес и имеет важное значение для разработки и оптимизации индивидуальных диагностических и терапевтических подходов нейропротекции в неонатологии. Цель: оценить диагностическую значимость сывороточного эритропоэтина (сЭПО) в 1-е сутки жизни (с. ж.) как маркера перинатального поражения головного мозга у недоношенных новорожденных c очень низкой массой тела (ОНМТ) при рождении. Исследование одобрено комиссией по этике биомедицинских исследований (протокол №12 от 17 ноября 2016 г.) и утверждено решением ученого совета (протокол №19 от 29 ноября 2016 г.) ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России. От родителей пациентов было получено письменное информированное согласие на включение в исследование. В исследование были включены 47 недоношенных новорожденных с ОНМТ, родившихся в 2018 г. в ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, у которых в 1-е с. ж. определялась концентрация сЭПО в венозной крови. В зависимости от уровня сЭПО новорожденные были разделены на 3 группы: 1-я группа – недоношенные новорожденные с ОНМТ с низкой концентрацией сЭПО в 1-е с. ж. (< 20 МЕ/л, n = 24); 2-я группа – недоношенные новорожденные с ОНМТ со средней концентрацией сЭПО (20–39 МЕ/л, n = 14) (референтные значения) – группа сравнения; 3 группа – недоношенные новорожденные с ОНМТ с повышенной концентрацией сЭПО (≥ 40 МЕ/л, n  = 9). Мы определяли частоту поражения головного мозга, включая внутрижелудочковые кровоизлияния (ВЖК) и перивентрикулярную лейкомаляцию. В исследуемой когорте концентрация сЭПО не коррелировала с гестационным возрастом. В 1-й группе ВЖК ≤ II степени отмечались у 4/24 (16,7%) новорожденных, во 2-й группе ВЖК ≤ II степени – у 3/14 (21,4%), ВЖК III степени – у 1/14 (7,1%), в 3-й группе ВЖК ≤ II степени – у 1/9 (11,1%), ВЖК III степени – у 1/9 (11,1%), р > 0,05. Случаев перивентрикулярной лейкомаляции среди исследуемых новорожденных не отмечалось. Высокая концентрация сЭПО в 1-е с. ж. у недоношенных новорожденных с ОНМТ не была связана с повышением риска перинатального поражения головного мозга. Клиническая ценность и практическая значимость определения сЭПО в 1-е с. ж. как маркера перинатального поражения головного мозга у недоношенных новорожденных с ОНМТ не продемонстрировали высокой информативности. Для оценки роли сЭПО в прогнозировании неонатальных исходов требуются дальнейшие исследования.

1. Jelkmann W. Regulation of erythropoietin production. J Physiol 2011; 589: 1251–8. DOI: 10.1113/jphysiol.2010.195057

2. Widness J.A., Schmidt R.L., Sawyer S.T. Erythropoietin transplacental passage – review of animal studies. J Perinat Med 1995; 23: 61–70. DOI: 10.1515/jpme.1995.23.1-2.61

3. Teramo K.A., Widness J.A. Increased fetal plasma and amniotic fluid erythropoietin concentrations: markers of intrauterine hypoxia. Neonatology 2009; 95: 105–16. DOI: 10.1159/000153094

4. Rangarajan V., Juul S.E. Erythropoietin: emerging role of erythropoietin in neonatal neuroprotection. Pediatr Neurol 2014; 51: 481–8. DOI: 10.1016/j.pediatrneurol.2014.06.008

5. Martini S., Austin T., Aceti A., Faldella G., Corvaglia L. Free radicals and neonatal encephalopathy: mechanisms of injury, biomarkers, and antioxidant treatment perspectives. Pediatr Res 2020; 87: 823–33. DOI: 10.1038/s41390-019-0639-6

6. Ohls R.K., Cannon D.C., Phillips J., Caprihan A., Patel S., Winter S., et al. Preschool assessment of preterm infants treated with darbepoetin and erythropoietin. Pediatrics 2016; 137: e20153859. DOI: 10.1542/peds.2015-3859

7. Fischer H.S., Reibel N.J., Buhrer C., Dame C. Prophylactic early erythropoietin for neuroprotection in preterm infants: a meta-analysis. Pediatrics 2017; 139: e20164317. DOI: 10.1542/peds.2016-4317

8. Natalucci G, Latal B., Koller B., Rüegger C., Sick B., Held L., et al. Effect of early prophylactic high-dose recombinant human erythropoietin in very preterm infants on neurodevelopmental outcome at 2 years: a randomized clinical trial. JAMA 2016; 315: 2079–85. DOI: 10.1001/jama.2016.5504

9. Juul S.E., Comstock B.A., Wadhawan R., Mayock D.E., Courtney S.E., Robinson T., et al. A randomized trial of erythropoietin for neuroprotection in preterm infants. N Engl J Med 2020; 382: 233–43. DOI: 10.1056/NEJMoa1907423

10. Natalucci G., Latal B., Koller B., Rüegger C., Sick B., Held L., et al. Neurodevelopmental outcomes at age 5 years after prophylactic early highdose recombinant human erythropoietin for neuroprotection in very preterm infants. JAMA 2020; 324: 2324–7. DOI: 10.1001/jama.2020.19395

11. Holm M., Skranes J., Dammann O., Fichorova R.N., Allred E.N., Leviton A. Systemic endogenous erythropoietin and associated disorders in extremely preterm newborns. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2016; 101: 458–63. DOI: 10.1136/archdischild-2015-309127

12. Sweetman D.U., Onwuneme C., Watson W.R., Murphy J.F., Molloy E.J. Perinatal asphyxia and erythropoietin and VEGF: serial serum and cerebrospinal fluid responses. Neonatology 2017; 111: 253–9. DOI: 10.1159/000448702

13. Widness J.A., Susa J.B., Garcia J.F., Singer D.B., Sehgal P., Oh W., et al. Increased erythropoiesis and elevated erythropoietin in infants born to diabetic mothers and in hyperinsulinemic rhesus fetuses. J Clin Invest 1981; 67: 637–42. DOI: 10.1172/JCI110078

14. Teramo K.A., Widness J.A., Clemons G.K., Voutilainen P., McKinlay S., Schwartz R. Amniotic fluid erythropoietin correlates with umbilical plasma erythropoietin in normal and abnormal pregnancy. Obstet Gynecol 1987; 69: 710–6.

15. Forestier F., Daffos F., Catherine N., Renard M., Andreux J.P. Developmental hematopoiesis in normal human fetal blood. Blood 1991; 77: 2360–3. DOI: 10.1182/blood.V77.11.2360.2360

16. Всемирная организация здравоохранения. База данных «Здоровье для всех». Haemoglobin concentrations for the diagnosis of anaemia and assessment of severity. Vitamin and Mineral Nutrition Information System. Geneva, 2011 [Electronic resource]. URL: http://www.who.int/vmnis/indicators/haemoglobin_ru (accessed 28.06.2023).

17. Intergrowth-21st translated resources – charts and tables. [Electronic resource]. URL: https://intergrowth21.tghn.org/translated-resources (accessed 28.06.2023).

18. Оказание медицинской помощи новорожденным детям с внутрижелудочковыми кровоизлияниями, постгеморрагической гидроцефалией: Клинические рекомендации. Под ред. Н.Н. Володина, С.К. Горелышева, В.Е. Попова. М.; 2014. 24 с.

19. Клинические рекомендации, утвержденные МЗ РФ. Признаки внутриутробной гипоксии плода, требующие предоставления медицинской помощи матери. Разработчик: ООО «Российское общество акушеров-гинекологов» (РОАГ). М.; 2022.

20. Forestier F., Daffos F., Catherine N., Renard M., Andreux J.P. Developmental hematopoiesis in normal human fetal blood. Blood 1991; 77: 2360–3. DOI: 10.1182/blood.V77.11.2360.2360

21. Seikku L., Stefanovic V., Rahkonen P., Teramo K., Paavonen J., Tikkanen M., Rahkonen L.Amniotic fluid and umbilical cord serum erythropoietin in term and prolonged pregnancies. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2019; 233: 1–5. DOI: 10.1016/j.ejogrb.2018.11.022

22. Bahr T.M., Ward D.M., Jia X., Ohls R.K., German K.R., Christensen R.D. Is the erythropoietin-erythroferrone-hepcidin axis intact in human neonates? Blood Cells Mol Dis 2021; 88: 102536. DOI: 10.1016/j.bcmd.2021.102536

23. Ruth V., Autti-Ramo I., Granstrom M.L., Korkman M., Raivio K.O. Prediction of perinatal brain damage by cord plasma vasopressin, erythropoietin, and hypoxanthine values. J Pediatr 1988; 113: 880–5. DOI: 10.1016/S0022-3476(88)80024-6

24. Rancken E.J., Metsäranta M.P.H., Gissler M., Rahkonen L.K., Haataja L.M. Endogenous erythropoietin at birth is associated with neurodevelopmental morbidity in early childhood. Pediatr Res 2022; 92 (1): 307–14. DOI: 10.1038/s41390-021-01679-0

25. Korzeniewski S.J., Allred E., Wells Logan J., Fichorova R.N., Engelke S., Kuban K.C.K. Elevated endogenous erythropoietin concentrations are associated with increased risk of brain damage in extremely preterm neonates. PLoS One 2015; 10: e0115083. DOI: 10.1371/journal.pone.0115083

26. Juul S.E., Pet G.C. Erythropoietin and neonatal neuroprotection. Clin Perinatol 2015; 42: 469–81. DOI: 10.1016/j.clp.2015.04.004

27. Teramo K.A., Klemetti M.M., Widness J.A. Robust increases in erythropoietin production by the hypoxic fetus is a response to protect the brain and other vital organs. Pediatr Res 2018; 84: 807–12. DOI: 10.1038/s41390-018-0054-4

28. Suresh S., Rajvanshi P.K., Noguchi C.T. The many facets of erythropoietin physiologic and metabolic response. Front Physiol 2020; 10: 1534. DOI: 10.3389/fphys.2019.01534

29. Martini S., Austin T., Aceti A., Faldella G., Corvaglia L. Free radicals and neonatal encephalopathy: mechanisms of injury, biomarkers, and antioxidant treatment perspectives. Pediatr Res 2020; 87: 823–33. DOI: 10.1038/s41390-019-0639-6

30. Шарафутдинова Д.Р., Балашова Е.Н., Павлович С.В., Ионов О.В., Киртбая А.Р., Зубков В.В., Дегтярев Д.Н. Эффективность применения рекомбинантного человеческого эритропоэтина у детей, родившихся с очень низкой и экстремально низкой массой тела. Неонатология: новости, мнения, обучение 2018; 6 (3 (21)): 41–53.

31. Suresh S., Rajvanshi P.K., Noguchi C.T. The many facets of erythropoietin physiologic and metabolic response. Front Physiol 2020; 10: 1534. DOI: 10.3389/ fphys.2019.01534

32. Logan J.W., Allred E.N., Fichorova R.N., Engelke S., Dammann O., Leviton A.; ELGAN Study Investigators. Endogenous erythropoietin varies significantly with inflammation-related proteins in extremely premature newborns. Cytokine 2014; 69: 22–8. DOI: 10.1016/j.cyto.2014.04.009

33. Allred E.N., Dammann O., Fichorova R.N., Hooper S.R., Hunter S.J., Joseph R.M., et al.; ELGAN Study ADHD symptoms writing group for the ELGAN Study Investigators Systemic inflammation during the first postnatal month and the risk of attention deficit hyperactivity disorder characteristics among 10 year-old children born extremely preterm. J Neuroimmune Pharmacol 2017; 12: 531–43. DOI: 10.1007/s11481-017-9742-9

34. Zareen Z., Strickland T., Mc Eneaney V., Kelly L.A., McDonald D., Sweetman D., Molloy E.J. Cytokine dysregulation persists in childhood post neonatal encephalopathy. BMC Neurol 2020; 20: 115. DOI: 10.1186/s12883-020-01656-w

35. Eckardt K.U., Boutellier U., Kurtz A., Schopen M., Koller E.A., Bauer C., et al. Rate of erythropoietin formation in humans in response to acute hypobaric hypoxia. J Appl Physiol 1989; 66: 1785–88. DOI: 10.1152/jappl.1989.66.4.1785

36. Widness J.A., Teramo K.A., Clemons G.K., Garcia J.F., Cavalieri R.L., Piasecki G.J., et al. Temporal response of immunoreactive erythropoietin to acute hypoxemia in fetal sheep. Pediatr Res 1986; 20: 15–9. DOI: 10.1203/00006450-198601000-00004

37. Kakuya F., Shirai M., Takase M., Ishii N., Okuno A. Effect of hypoxia on amniotic fluid erythropoietin levels in fetal rats. Biol Neonate 1997; 72: 118–124. DOI: 10.1159/000244474

38. Abbrecht P.H., Littell J.K. Plasma erythropoietin in men and mice during accli matization to different altitudes. J Appl Physiol 1972; 32: 54–8. DOI: 10.1152/jappl.1972.32.1.54