Эффективность применения TRK-ингибитора энтректиниба у пациентов с экстракраниальными NTRK-перестроенными опухолями

Соматические транслокации с вовлечением генов семейства NTRK встречаются в 0,34–2,2% случаев всех злокачественных новообразований (ЗНО) у детей. Продемонстрированная в проспективных клинических исследованиях эффективность TRK-ингибиторов расширяет возможности терапии пациентов с солидными ЗНО, характеризующимися наличием перестроек генов NTRK. Целью настоящего исследования явилось обобщение первого российского опыта применения TRKингибитора энтректиниба у пациентов с NTRK-перестроенными экстракраниальными солидными опухолями, включенных в программу расширенного доступа. Данное исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России. В исследование включены 8 пациентов, получавших лечение в НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева и НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина. Основными критериями включения в программу расширенного доступа были наличие подтвержденной перестройки генов NTRK1/2/3 в солидной опухоли при отсутствии доказанной эффективной системной терапии у пациентов с нерезектабельными опухолями, прогрессирование/рецидив в процессе проведения терапии, назначенной в соответствии с установленным диагнозом, группой риска и другими критериями стратификации на группы риска, и невозможность проведения радикального хирургического лечения без калечащих и инвалидизирующих последствий. Медиана возраста на момент постановки диагноза составила 4,3 месяца (разброс 1,2–83,6 месяца). Соотношение мальчики:девочки – 1:1. Распределение по локализации первичной опухоли: голова и шея – 6 (75%) пациентов, грудная клетка – 1 (12,5%), малый таз – 1 (12,5%). Ни у одного пациента на момент постановки диагноза не было выявлено поражения регионарных лимфатических узлов и отдаленных метастатических очагов. Распределение по гистологическому типу (согласно гистологическому заключению): инфантильная фибросаркома – 4 (50%), недифференцированная круглоклеточная саркома низкой степени злокачественности – 1 (12,5%), недифференцированная веретеноклеточная саркома высокой степени злокачественности – 1 (12,5%), NTRK-перестроенная веретеноклеточная саркома низкой степени злокачественности – 1 (12,5%), веретеноклеточная опухоль, ассоциированная с перестройкой NTRK, – 1 (12,5%). Иммуногистохимическое исследование с использованием моноклонального антитела pan-TRK было выполнено 7/8 (87,5%) пациентам. В 4/7 (57%) случаях отмечена экспрессия TRK, в 3/7 (43%) – отсутствие экспрессии. Перестройки генов NTRK1 и NTRK3 были подтверждены у всех пациентов. Распределение по окончательному методу выявления транслокаций: полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией – 4 (50%), высокопроизводительное секвенирование РНК – 4 (50%). У 3/8 (37,5%) пациентов выявлена перестройка гена NTRK1, у 5/8 (62,5%) – NTRK3. Выявлены следующие химерные транскрипты: ETV6::NTRK3 (n = 4), DIP2C::NTRK3 (n = 1), TPR::NTRK1 (n = 1), TPM3::NTRK1 (n = 1), MYH10::NTRK1 (n = 1). Один (12,5%) пациент получал энтректиниб в качестве терапии первой линии, остальные (7/8; 87,5%) – в качестве второй или последующих линий. Трем (37,5%) пациентам проведено хирургическое вмешательство перед терапией энтректинибом: 2/3 в объеме R2-резекции, 1/3 – R0/R1 (края резекции не оценивались). Лучевая терапия не проводилась ни в одном случае. Медиана длительности терапии энтректинибом на момент анализа составила 11,8 мес (разброс 2,3–20,1 мес). Отсроченная операция проведена 2/8 пациентам, по данным гистологического заключения отмечен патоморфоз IV степени. Нежелательные явления на терапии энтректинибом отмечены у 3/8 пациентов. Медиана времени до возникновения нежелательных явлений составила 0,23 мес (разброс 0,2–7,96 мес). У 3 пациентов потребовался перерыв в приеме препарата для купирования симптомов, у 2 больных была необходимость в редукции дозы на 1 ступень при возобновлении терапии. Медиана наблюдения с момента постановки диагноза составила 19,5 мес (разброс 14,9–75,0 мес). Все пациенты, включенные в анализ (n = 8), живы, из них 3 без визуализируемого опухолевого процесса. Таргетная терапия завершена у 4/8 (50%) пациентов, 4/8 (50%) продолжают лечение энтректинибом. Полный ответ достигнут в 3/8 случаях, очень хороший частичный ответ – в 2/8. По 1 случаю пришлось на частичный ответ, незначительный частичный ответ и стабилизацию. Полученные данные свидетельствуют о высокой эффективности и безопасности энтректиниба у пациентов с экстракраниальными солидными опухолями при наличии подтвержденных перестроек генов семейства NTRK. Необходимы дополнительные исследования для определения места TRK-ингибиторов в терапии различных видов солидных ЗНО у детей и оценке отдаленных результатов терапии.

1. Okamura R., Boichard A., Kato S., Sicklick J.K., Bazhenova L., Kurzrock R. Analysis of NTRK Alterations in Pan-Cancer Adult and Pediatric Malignancies: Implications for NTRK-Targeted Therapeutics. JCO Precis Oncol 2018; 2018: PO.18.00183. DOI: 10.1200/PO.18.00183

2. Westphalen C.B., Krebs M.G., Le Tourneau C., Sokol E.S., Maund S.L., Wilson T.R., et al. Genomic context of NTRK1/2/3 fusion-positive tumours from a large real-world population. NPJ Precis Oncol 2021; 5 (1): 69. DOI: 10.1038/s41698-021-00206-y

3. Zhao X., Kotch C., Fox E., Surrey L.F., Wertheim G.B., Baloch Z.W., et al. NTRK Fusions Identified in Pediatric Tumors: The Frequency, Fusion Partners, and Clinical Outcome. JCO Precis Oncol 2021; 1: PO.20.00250. DOI: 10.1200/PO.20.00250

4. Amatu A., Sartore-Bianchi A., Siena S. NTRK gene fusions as novel targets of cancer therapy across multiple tumour types. ESMO Open 2016; 1 (2): e000023. DOI: 10.1136/esmoopen-2015-000023

5. Cocco E., Scaltriti M., Drilon, A. NTRK fusion-positive cancers and TRK inhibitor therapy. Nat Rev Clin Oncol 2018; 15: 731–47. DOI: 10.1038/s41571-018-0113-0

6. Amatu A., Sartore-Bianchi A., Bencardino K., Pizzutilo E.G., Tosi F., Siena S. Tropomyosin receptor kinase (TRK) biology and the role of NTRK gene fusions in cancer. Ann Oncol 2019; 30 (Suppl_8): viii5–15. DOI: 10.1093/annonc/mdz383

7. Vaishnavi A., Le A.T., Doebele R.C. TRKing down an old oncogene in a new era of targeted therapy. Cancer Discov 2015; 5 (1): 25–34. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-14-0765

8. Martin-Zanca D., Hughes S.H., Barbacid M. A human oncogene formed by the fusion of truncated tropomyosin and protein tyrosine kinase sequences. Nature 1986; 319 (6056): 743–8. DOI: 10.1038/319743a0

9. Knezevich S.R., McFadden D.E., Tao W., Lim J.F., Sorensen P.H. A novel ETV6-NTRK3 gene fusion in congenital fibrosarcoma. Nat Genet 1998; 18 (2): 184–7. DOI: 10.1038/ng0298-184

10. Stransky N., Cerami E., Schalm S., Kim J.L., Lengauer C. The landscape of kinase fusions in cancer. Nat Commun 2014; 5: 4846. DOI: 10.1038/ncomms5846

11. Kheder E.S., Hong D.S. Emerging Targeted Therapy for Tumors with NTRK Fusion Proteins. Clin Cancer Res 2018; 24 (23): 5807–14. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-1156

12. Sbaraglia M., Bellan E., Dei Tos A.P. The 2020 WHO Classification of Soft Tissue Tumours: news and perspectives. Pathologica 2021; 113 (2): 70-84. DOI: 10.32074/1591-951X-213

13. Kummar S., Lassen U.N. TRK Inhibition: A New Tumor-Agnostic Treatment Strategy. Target Oncol 2018; 13 (5): 545–56. DOI: 10.1007/s11523-018-0590-1

14. Marchiò C., Scaltriti M., Ladanyi M., Iafrate A.J., Bibeau F., Dietel M., et al. ESMO recommendations on the standard methods to detect NTRK fusions in daily practice and clinical research. Ann Oncol 2019; 30 (9): 1417–27. DOI: 10.1093/annonc/ mdz204

15. Siozopoulou V., Smits E., De Winne K., Marcq E., Pauwels P. NTRK Fusions in Sarcomas: Diagnostic Challenges and Clinical Aspects. Diagnostics (Basel) 2021; 11 (3): 478. DOI:10.3390/diagnostics11030478

16. Иванов Н.С., Панферова А.В., Коновалов Д.М., Телешова М.В., Большаков Н.А., Шаманская Т.В. и др. Врожденная инфантильная фибросаркома с неканоническим химерным транскриптом TPM3-NTRK1: описание клинического случая и обзор литературы. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2022; 21 (1): 110–20. DOI: 10.24287/1726-1708-2022-21-1-110-120

17. Kao Y.C., Sung Y.S., Argani P., Swanson D., Alaggio R., Tap W., еt al. NTRK3 overexpression in undifferentiated sarcomas with YWHAE and BCOR genetic alterations. Mod Pathol 2020; 33 (7): 1341–9. DOI: 10.1038/s41379-020-0495-2

18. Solomon J.P., Benayed R., Hechtman J.F., Ladanyi M. Identifying patients with NTRK fusion cancer. Ann Oncol 2019; 30 Suppl 8: viii16–22. DOI: 10.1093/annonc/mdz384

19. Albert C.M., Davis J.L., Federman N., Casanova M., Laetsch T.W. TRK Fusion Cancers in Children: A Clinical Review and Recommendations for Screening. J Clin Oncol 2019; 37 (6): 513–24. DOI: 10.1200/JCO.18.00573

20. Hofman P. What Is New in Biomarker Testing at Diagnosis of Advanced Non-Squamous Non-Small Cell Lung Carcinoma? Implications for Cytology and Liquid Biopsy. J Mol Pathol 2021; 2: 147–72. DOI: 10.3390/jmp2020015

21. Kurihara T., Suehara Y., Akaike K., Hayashi T., Kohsaka S., Ueno T., et al. Nanostring-based screening for tyrosine kinase fusions in inflammatory myofibroblastic tumors. Sci Rep 2020; 10: 18724. DOI: 10.1038/ s41598-020-75596-3

22. Van der Velden D.L., van Herpen C.M.L., van Laarhoven H.W.M., Smit E.F., Groen H.J.M., Willems S.M., еt al. Molecular Tumor Boards: current practice and future needs. Ann Oncol 2017; 28 (12): 3070–5. DOI: 10.1093/annonc/mdx528

23. Offin M., Liu D., Drilon A. Tumor-Agnostic Drug Development. Am Soc Clin Oncol Educ Book 2018; 38: 184– 7. DOI: 10.1200/EDBK_200831

24. Shulman D.S., DuBois S.G. The Evolving Diagnostic and Treatment Landscape of NTRK-Fusion-Driven Pediatric Cancers. Paediatr Drugs 2020; 22 (2): 189–97. DOI: 10.1007/s40272-020-00380-9

25. Hong D.S., DuBois S.G., Kummar S., Farago A.F., Albert C.M., Rohrberg K.S., еt al. Larotrectinib in patients with TRK fusion-positive solid tumours: a pooled analysis of three phase 1/2 clinical trials. Lancet Oncol 2020; 21 (4): 531–40. DOI: 10.1016/S1470-2045(19)30856-3

26. Bielack S.S., Cox M.C., Nathrath M., Apel K., Blattmann C., Holl T., et al. Rapid, complete and sustained tumour response to the TRK inhibitor larotrectinib in an infant with recurrent, chemotherapy-refractory infantile fibrosarcoma carrying the characteristic ETV6-NTRK3 gene fusion. Ann Oncol 2019; 30 (Suppl_8): viii31–5. DOI: 10.1093/annonc/mdz382

27. Mascarenhas L., Martinus van Tilburg C., Doz F., Zwaan C.M., Albert C.M., Blattman C., et аl. Efficacy and safety of larotrectinib in pediatric patients with tropomyosin receptor kinase (TRK) fusion-positive cancer: An expanded dataset. J Clin Oncol 2022; 40 (suppl 16): 10030. DOI: 10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.10030

28. Ardini E., Menichincheri M., Banfi P., Bosotti R., De Ponti C., Pulci R., еt al. Entrectinib, a Pan-TRK, ROS1, and ALK Inhibitor with Activity in Multiple Molecularly Defined Cancer Indications. Mol Cancer Ther 2016; 15 (4): 628–39. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-15-0758

29. Drilon A., Salvatore S., Ou S.I., Patel M., Ahn M.J., Lee J., et al. Safety and Antitumor Activity of the Multitargeted Pan-TRK, ROS1, and ALK Inhibitor Entrectinib: Combined Results from Two Phase I Trials (ALKA-372-001 and STARTRK-1). Cancer Discov 2017; 7: 400–9. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-16-1237

30. Demetri G.D., Paz-Ares L., Farago A.F., Liu S.V., Chawla S.P., Tosi D., et al. Efficacy and safety of entrectinib in patients with NTRK fusion-positive (NTRK-fp) Tumors: Pooled analysis of STARTRK-2, STARTRK-1 and ALKA-372-001. Ann Oncol 2018; 29: mdy424.017. DOI: 410.1093/annonc/mdy1424.1017

31. Krzakowski M.J., Lu S., Cousin S., Smit E.F., Springfeld C., Goto K., еt al. Updated analysis of the efficacy and safety of entrectinib in patients (pts) with locally advanced/metastatic NTRK fusion-positive (NTRK-fp) solid tumors. J Clin Oncol 2022; 40 (16_suppl): 3099. DOI: 10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.3099

32. Desai A.V., Robinson G.W., Gauvain K., Basu E.M., Macy M.E., Maese L., еt al. Entrectinib in children and young adults with solid or primary CNS tumors harboring NTRK, ROS1, or ALK aberrations (STARTRK-NG). Neuro Oncol 2022; 24 (10): 1776–89. DOI: 10.1093/neuonc/noac087

33. Desai A., Robinson G., Basu E., Foster J., Sabnis A., Maese L., еt аl. Entrectinib in children, adolescents and young adults with extracranial solid or primary CNS tumours harbouring NTRK1/2/3, ROS1, or ALK fusions: updated data from STARTRK-NG. 54th Congress of the International Society of Paediatric Oncology (SIOP) September 28 – October 1, 2022. Pediatric Blood Cancer 2022; 69 (S5): S314–5.

34. Yoshino T., Pentheroudakis G., Mishima S., Overman M.J., Yeh K.H., Baba E., еt al. JSCO-ES-MO-ASCO-JSMO-TOS: international expert consensus recommendations for tumour-agnostic treatments in patients with solid tumours with microsatellite instability or NTRK fusions. Ann Oncol 2020; 31 (7): 861–72. DOI: 10.1016/j.annonc.2020.03.299

35. Bokemeyer C., Vassal G., Italiano A., De La Cuesta E., Hiemeyer F., Fellous M., Marian M. Impact of Disease Evolution on Efficacy Outcomes From Larotrectinib in Patients With Locally Advanced or Metastatic Tropomyosin Receptor Kinase Fusion-Positive Solid Tumors. JCO Precis Oncol 2021; 5: PO.21.00089. DOI: 10.1200/PO.21.00089

36. Bokemeyer C., Paracha N., Lassen U., Italiano A., Sullivan S.D., Marian M., et al. Survival Outcomes of Patients With Tropomyosin Receptor Kinase Fusion-Positive Cancer Receiving Larotrectinib Versus Standard of Care: A Matching-Adjusted Indirect Comparison Using Real-World Data. JCO Precis Oncol 2023; 7: e2200436. DOI: 10.1200/PO.22.00436

37. DuBois S.G., Laetsch T.W., Federman N., Turpin B.K., Albert C.M., Nagasubramanian R., et al. The use of neoadjuvant larotrectinib in the management of children with locally advanced TRK fusion sarcomas. Cancer 2018; 124 (21): 4241–7. DOI: 10.1002/cncr.31701

38. Orbach D., Rey A., Cecchetto G., Oberlin O., Casanova M., Thebaud E., et al. Infantile fibrosarcoma: management based on the European experience. J Clin Oncol 2010; 28 (2): 318–23. DOI: 10.1200/JCO.2009.21.9972

39. Orbach D., Brennan B., De Paoli A., Gallego S., Mudry P., Francotte N., et al. Conservative strategy in infantile fibrosarcoma is possible: The European paediatric Soft tissue sarcoma Study Group experience. Eur J Cancer 2016; 57: 1–9. DOI: 10.1016/j.ejca.2015.12.028

40. Sparber-Sauer M., Vokuhl C., Seitz G., Stegmaier S., Hallmen E., von Kalle T., et al.; CWS Study Group. The impact of local control in the treatment of children with advanced infantile and adult-type fibrosarcoma: Experience of the cooperative weichteilsarkom studiengruppe (CWS). J Pediatr Surg 2020; 55 (9): 1740–7. DOI: 10.1016/j.jpedsurg.2019.10.051

41. Davis J.L., Al-Ibraheemi A., Rudzinski E.R., Surrey L.F. Mesenchymal neoplasms with NTRK and other kinase gene alterations. Histopathology 2022; 80 (1): 4–18. DOI: 10.1111/his.14443

42. Orbach D., Sparber-Sauer M., Laetsch T.W., Minard-Colin V., Bielack S.S., Casanova M., et al. Spotlight on the treatment of infantile fibrosarcoma in the era of neurotrophic tropomyosin receptor kinase inhibitors: International consensus and remaining controversies. Eur J Cancer 2020; 137: 183–92. DOI: 10.1016/j.ejca.2020.06.028

43. Larotrectinib in Treating Patients With Previously Untreated TRK Fusion Solid Tumors and TRK Fusion Relapsed Acute Leukemia. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03834961.

44. Baranov E., Winsnes K., O'Brien M., Voss S.D., Church A.J., Janeway K.A., et al. Histologic characterization of paediatric mesenchymal neoplasms treated with kinase-targeted therapy. Histopathology 2022; 81 (2): 215–27. DOI: 10.1111/his.14680

45. Fuse M.J., Okada K., Oh-Hara T., Ogura H., Fujita N., Katayama R. Mechanisms of Resistance to NTRK Inhibitors and Therapeutic Strategies in NTRK1-Rearranged Cancers. Mol Cancer Ther 2017; 16 (10): 2130–43. DOI: 10.1158/1535-7163. MCT-16-0909

46. Drilon A., Ou S.I., Cho B.C., Kim D.W., Lee J., Lin J.J., et al. Repotrectinib (TPX-0005) Is a Next-Generation ROS1/TRK/ALK Inhibitor That Potently Inhibits ROS1/TRK/ALK Solvent – Front Mutations. Cancer Discov 2018; 8 (10): 1227–36. DOI: 10.1158/2159-8290

47. Russo M., Misale S., Wei G., Siravegna G., Crisafulli G., Lazzari L., еt al. Acquired Resistance to the TRK Inhibitor Entrectinib in Colorectal Cancer. Cancer Discov 2016; 6 (1): 36–44. DOI: 10.1158/2159-8290

48. Cocco E., Schram A.M., Kulick A., Misale S., Won H.H., Yaeger R., еt аl. Resistance to TRK inhibition mediated by convergent MAPK pathway activation. Nat Med 2019; 25 (9): 1422–7. DOI: 10.1038/s41591-019-0542-z

49. Liu D., Flory J., Lin A., Offin M., Falcon C.J., Murciano-Goroff Y.R., et al. Characterization of on-target adverse events caused by TRK inhibitor therapy. Ann Oncol 2020; 31 (9): 1207–15. DOI: 0.1016/j.annonc.2020.05.006

50. Lassen U.N., Albert C.M., Kummar S., van Tilburg C.M., Dubois S.G., Geoerger B., et al. Larotrectinib efficacy and safety in TRK fusion cancer: an expanded clinical dataset showing consistency in an age and tumor agnostic approach. Ann Oncol 2018; 29 (Suppl_8): viii133–48. DOI: 10.1093/annonc/mdy279

51. Ashraf S., Bouhana K.S., Pheneger J., Andrews S.W., Walsh D.A. Selective inhibition of tropomyosin-receptor-kinase A(TrkA) reduces pain and joint damage in two rat models of inflam- matory arthritis. Arthritis Res Ther 2016; 18 (1): 97. DOI: 10.1186/s13075-016-0996-z

52. Kummar S., Berlin J., Mascarenhas L., van Tilburg C.M., Geoerger B., Lassen U.N., et al. Quality of Life in Adult and Pediatric Patients with Tropomyosin Receptor Kinase Fusion Cancer Receiving Larotrectinib. Curr Probl Cancer 2021; 45 (6): 100734. DOI: 10.1016/j.currproblcancer.2021.100734