Профилактика ингибиторной формы тяжелой гемофилии А у детей в Республике Беларусь: 12-летний опыт работы

Поиск мероприятий по снижению риска образования ингибиторов у ранее не леченных пациентов (РНЛП) с тяжелой гемофилией А к вводимому фактору VIII определил актуальность исследования. Цель – определить эффективность профилактики возникновения патологических ингибиторов свертывания у РНЛП (или минимально леченных пациентов) с тяжелой гемофилией А путем введения плазменного концентрата фактора свертывания крови (КФСК) VIII в дозе 25 МЕ/кг 1 раз/нед на протяжении 1 года. Настоящее исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета ГУ «Республиканский научно-практический центр детской онкологии, гематологии и иммунологии» (Республика Беларусь). За период с 2010 по 2022 г. тяжелая форма гемофилии А впервые была выявлена у 56 мальчиков. КФСК VIII для остановки кровотечения в режиме «по требованию» получил 21 пациент (1-я группа). В режиме профилактики ингибиторной формы гемофилии КФСК VIII в дозе 25 МЕ/кг массы тела 1 раз/нед на протяжении первых 50 нед лечения получили 35 мальчиков (2-я группа). Применение разрешенного для введения с периода новорожденности плазменного КФСК VIII в дозе 25 МЕ/кг 1 раз/нед у РНЛП (или минимально леченных пациентов) способствовало снижению кумулятивной частоты возникновения патологических ингибиторов до 15,9 ± 7,7% (4 из 35 пациентов) по сравнению с 43,7 ± 11,8% (8 из 21 пациента) среди детей, получавших гемостатическую терапию в связи с необходимостью остановки кровотечения (log-rank-тест, p = 0,041). Таким образом, введение плазменного КФСК VIII в дозе 25 МЕ/кг 1 раз/нед на протяжении первых 50 нед сопровождается снижением кумулятивной частоты возникновения ингибиторов (р = 0,009) к нему до 15,9 ± 7,7%.

1. Gouw S.C., van der Bom J.G., Marijke van den Berg H. Treatment related risk factors of inhibitor development in previously untreated patients with hemophilia A: the CANAL cohort study. Blood 2007; 109: 4648–54.

2. Kurnik K., Bidlingmaier C., Engl W., Chehadeh H., Reipert B., Auerswald G. New early prophylaxis regimen that avoids immunological danger signals can reduce FVIII inhibitor development. Haemophilia 2010; 16: 256–62.

3. Auerswald G., Kurnik K., Aledort L.M., Chehadeh H., LoewBaselli A., Steinitz K., et al.; EPIC Clinical Study Group. The EPIC study: a lesson to learn. Haemophilia 2015; 21: 622–8.

4. Peyvandi F., Mannucci P.M., Garagiola I., El-Beshlawy А., Elalfy М., Ramanan V., et al. Randomized trial of Factor VIII and neutralizing antibodies in hemophilia A. N Engl J Med 2016; 374: 2054–64.

5. Rossetti L.C., Radic C.P., Larripa I.B., De Brasi C.D. Genotyping the Hemophilia Inversion Hotspot by Use of Inverse PCR. Clin Chem 2005; 51 (7): 1154–8.

6. Rossetti L.C., Radic C.P., Larripa I.B., De Brasi C.D. Developing a new generation of tests for genotyping hemophilia-causative rearrangements involving int 22h and int1h hotspots in the factor VIII gene. J Thromb Haemost 2008; 6: 830–6.

7. Bagnall R.D., Waseem N., Green P.M., Giannelli F. Recurrent inversion breaking intron 1 of the factor VIII gene is a frequent cause of severe hemophilia A. Blood 2002; 99 (1): 168–74.

8. Hay C.R.М., Broun S., Collins P.W., Keeling D.M., Liesner R. The diagnosis and management of factor VIII and IX inhibitots: a guideline from the United Kingdom Hemophilia Centre Doctors Organisation. Br J Haematol 2006; 133: 591–605.

9. Rosendaal F.R., Palla R., Garagiola I., Mannucci P.M., Peyvandi F.; SIPPET Study Group. Genetic risk stratification to reduce inhibitor development in the early treatment of hemophilia A: a SIPPET analysis. Blood 2017; 130 (15): 1757–9. DOI: 10.1182/blood-2017-06-791756

10. Keipert C., Drechsel-Bäuerle U., Oberle D., Müller-Olling M., Hilger A. Epidemiological Challenges in Rare Bleeding Disorders: FVIII Inhibitor Incidence in Haemophilia A Patients – A Known Issue of Unknown Origin. Int J Environ Res Public Health 2021; 18: 225. DOI: 10.3390/ijerph18010225

11. Liesner R.J., Abraham A., Altisent C., Belletrutti M.J., Carcao M., Carvalho M., et al. Simoctocog Alfa (Nuwiq) in Previously UntreatedPatients with Severe Haemophilia A: Final Results of the NuProtect Study. Thromb Haemost 2021; 121 (11): 1400–8. DOI: 10.1055/s-0040-1722623

12. Halimeh S., Rott H., Siebert M. et al. Аn individualized approach to reduce inhibitor risk in pups with severe hemophilia А. EAHAD congress 2022, poster 27. DOI: 10.1111/hae.14479

13. Maclean P.S., Richards M., Williams M., Collins P., Liesner R., Keeling D.M., et al.; Paediatric Working Party of UKHCDO. Treatment related factors and inhibitor development in children with severe haemophilia A. Haemophilia 2011; 17: 282–7.