Переносимость и токсичность индукционной химиоиммунотерапии с динутуксимабом бета у первичных пациентов с нейробластомой группы высокого риска

   Применение GD2-направленных моноклональных антител (мАТ) в терапии пациентов с нейробластомой (НБ) группы высокого риска является одним из элементов этапа постконсолидационного лечения при наличии минимальной опухолевой массы после завершения этапа индукционной терапии. При этом лучший ответ на индукционный этап лечения ассоциирован с более высокими показателями бессобытийной и общей выживаемости. В ряде международных исследований применение мАТ в комбинации с химиопрепаратами показало свою эффективность при лечении пациентов с рецидивами НБ. Таким образом, необходимость достижения хорошего ответа на индукционный этап лечения в группе высокого риска и возможность сочетанного применения химиотерапии и мАТ является основанием для внедрения иммунотерапии в лечение первичных пациентов с НБ на этапе индукции. В статье представлен первый российский опыт проведения химиоиммунотерапии (ХИТ) на этапе индукционного лечения у первичных пациентов с НБ группы высокого риска в рамках моноцентрового исследования. В проспективное исследование, выполненное в ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» с 01. 2023 по 08. 2023, были включены 5 пациентов старше 18 месяцев с НБ группы высокого риска с 4-й стадией заболевания. Данное исследование утверждено экспертным советом и независимым этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России (протокол № 10э/9-22 от 10. 12. 2022). Терапия проводилась по модифицированному протоколу GPOH NB2004. Начиная с 3-го индукционного курса, пациенты получали 4 курса химиотерапии в альтернирующем режиме в комбинации с GD2-направленными мАТ ch14.18/CHO (динутуксимаб бета) в дозе 10 мг/м²/сут в виде непрерывной инфузии в течение 5 сут. Оценка токсичности проводилась согласно CTCAE 5.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0). Всего было проведено 20 курсов ХИТ. Все пациенты завершили индукционную терапию с достижением как минимум частичного ответа у 3/5 (60 %) детей. Ни в одном случае не было отмечено эпизодов тяжелой непредвиденной токсичности или летального исхода. Все курсы ХИТ были проведены без пауз во время введения мАТ и пациенты получили полные дозы динутуксимаба бета. Основной профиль токсичности III–IV степени отмечался со стороны гематологических показателей. Негематологическая токсичность ≥ III/IV степени регистрировалась в отношении гипокалиемии на 5/20 (25 %) курсах, артериальной гипертензии на 4/20 (20 %) и диарейного синдрома на 3/20 (15 %), что было обусловлено присоединением вирусной инфекции. Потребность в назначении опиоидных анальгетиков уменьшалась от курса к курсу. Выбранный режим комбинации индукционной химиотерапии GPOH NB2004 и динутуксимаба бета показал свою безопасность и приемлемую токсичность у первичных пациентов старше 18 месяцев с НБ 4-й стадии группы высокого риска. Дальнейшие многоцентровые исследования позволят выработать оптимальный индукционный режим на основе комбинации химиопрепаратов и мАТ в целях улучшения выживаемости пациентов с НБ группы высокого риска.

1. Qiu B., Matthay K.K. Advancing therapy for neuroblastoma. Nat Rev Clin Oncol 2022; 19 (8): 515–33. DOI: 10.1038/s41571-022-00643-z

2. Gomez R.L., Ibragimova S., Ramachandran R., Philpott A., Ali F.R. Tumoral heterogeneity in neuroblastoma. Biochim Biophys Acta Rev Cancer 2022; 1877 (6): 188805. DOI: 10.1016/j.bbcan.2022.188805

3. Berthold F., Faldum A., Ernst A., Boos J., Dilloo D., Eggert A., et al. Extended induction chemotherapy does not improve the outcome for high-risk neuroblastoma patients: results of the randomized open-label GPOH trial NB2004-HR. Ann Oncol 2020; 31 (3): 422–9. DOI: 10.1016/j.annonc.2019.11.011

4. Шаманская Т.В., Варфоломеева С.Р., Качанов Д.Ю., Моисеенко Р.А., Телешова М.В., Коновалов Д.М. и др. Результаты терапии пациентов с нейробластомой группы высокого риска: опыт НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2023; 22 (2): 65–91. DOI: 10.24287/1726-1708-2023-22-2-65-91.

5. Anderson J., Majzner R.G., Sondel P.M. Immunotherapy of Neuroblastoma: Facts and Hopes. Clin Cancer Res 2022; 28 (15): 3196–206. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-21-1356

6. Шаманская Т.В., Андреева Н.А., Уталиева Д.Т., Качанов Д.Ю. GD2-направленная иммунотерапия нейробластомы группы высокого риска с использованием химерных антител ch14.18. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2020; 19 (3): 173–8. DOI: 10.24287/1726-1708-2020-19-3-173-188.

7. Ladenstein R., Pötschger U., Valteau-Couanet D., Luksch R., Castel V., Ash S., et al. Investigation of the Role of Dinutuximab Beta-Based Immunotherapy in the SIOPEN High-Risk Neuroblastoma 1 Trial (HR-NBL1). Cancers (Basel) 2020; 12 (2): 309. DOI: 10.3390/cancers12020309

8. Plana D., Palmer A.C., Sorger P.K. Independent Drug Action in Combination Therapy: Implications for Precision Oncology. Cancer Discov 2022; 12 (3): 606–24. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-21-0212

9. Troschke-Meurer S., Zumpe M., Meißner L., Siebert N., Grabarczyk P., Forkel H. at al. Chemotherapeutics Used for High-Risk Neuroblastoma Therapy Improve the Efficacy of Anti-GD2 Antibody Dinutuximab Beta in Preclinical Spheroid Models. Cancers (Basel) 2023; 15 (3): 904. DOI: 10.3390/cancers15030904

10. Pinto N., Naranjo A., Hibbitts E., Kreissman S.G., Granger M.M., Irwin M.S., et al. Predictors of differential response to induction therapy in high-risk neuroblastoma: A report from the Children's Oncology Group (COG). Eur J Cancer 2019; 112: 66–79. DOI: 10.1016/j.ejca.2019.02.003

11. Шаманская Т.В., Качанов Д.Ю., Ядгаров М.Я. Оценка влияния ответа на индукционный этап терапии у пациентов с нейробластомой группы высокого риска на бессобытийную и общую выживаемость : систематический обзор и метаанализ. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2022; 21 (2): 141–56. DOI: 10.24287/1726-1708-2022-21-2-141-156.

12. Иванов Н.С., Качанов Д.Ю., Шаманская Т.В. Химиоиммунотерапия нейробластомы: текущие результаты и перспективы применения. Российский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО) 2023; 10 (2): 77–91. DOI: 10.21682/2311-1267-2023-10-2-77-91.

13. Lode H.N., Ladenstein R., Troschke-Meurer S., Struppe L., Siebert N., Zumpe M., et al. Effect and Tolerance of N5 and N6 Chemotherapy Cycles in Combination with Dinutuximab Beta in Relapsed High-Risk Neuroblastoma Patients Who Failed at Least One Second-Line Therapy. Cancers (Basel) 2023; 15 (13): 3364. DOI: 10.3390/cancers15133364

14. Brodeur G.M., Pritchard J., Berthold F., Carlsen N.L., Castel V., Castelberry R.P., et al. Revisions of the international criteria for neuroblastoma diagnosis, staging, and response to treatment. J Clin Oncol 1993; 11 (8): 1466–77. DOI: 10.1200/JCO.1993.11.8.1466

15. Monclair T., Brodeur G.M., Ambros P.F., Brisse H.J., Cecchetto G., Holmes K., et al. The International Neuroblastoma Risk Group (INRG) staging system: an INRG Task Force report. J Clin Oncol 2009; 27 (2): 298–303. DOI: 10.1200/JCO.2008.16.6876

16. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5, US: Department of health and human services, National Institutes of Health, National Cancer Institute; 2017.

17. Garra G., Singer A.J., Taira B.R., Chohan J., Cardoz H., Chisena E., et al. Validation of the Wong-Baker FACES Pain Rating Scale in pediatric emergency department patients. Acad Emerg Med 2010; 17 (1): 50–4. DOI: 10.1111/j.1553-2712.2009.00620.x

18. Buttner W., Breitkopf L., Miele B., Finke W. Initial results of the reliability and validity of a German-language scale for the quantitative measurement of postoperative pain in young children. Anaesthesist 1990; 39 (11): 593–602.

19. Balaguer J., García Hidalgo L., Hladun R., Márquez Vega C., Pérez Alonso V. Recent Evidence-Based Clinical Guide for the Use of Dinutuximab Beta in Pediatric Patients with Neuroblastoma. Target Oncol 2023; 18 (1): 77–93. DOI: 10.1007/s11523-022-00930-w

20. Mastrangelo S., Rivetti S., Triarico S., Romano A., Attinà G., Maurizi P., et al. Mechanisms, Characteristics, and Treatment of Neuropathic Pain and Peripheral Neuropathy Associated with Dinutuximab in Neuroblastoma Patients. Int J Mol Sci 2021; 22 (23): 12648. DOI: 10.3390/ijms222312648

21. Berthold F., Spix C., Kaatsch P., Lampert F. Incidence, Survival, and Treatment of Localized and Metastatic Neuroblastoma in Germany 1979–2015. Paediatr Drugs 2017; 19 (6): 577–93. DOI: 10.1007/s40272-017-0251-3

22. Yu A.L., Gilman A.L., Ozkaynak M.F., Naranjo A., Diccianni M.B., Gan J., et al. Long-Term Follow-up of a Phase III Study of ch14.18 (Dinutuximab) + Cytokine Immunotherapy in Children with High-Risk Neuroblastoma: COG Study ANBL0032. Clin Cancer Res 2021; 27 (8): 2179–89. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-20-3909

23. DuBois S.G., Bagatell R. Improving Outcomes in Children with High-Risk Neuroblastoma: The Role of Randomized Trials. J Clin Oncol 2021; 39 (23): 2525–7. DOI: 10.1200/JCO.21.01066

24. Mody R., Yu A.L., Naranjo A., Zhang F.F., London W.B., Shulkin B.L., et al. Irinotecan, Temozolomide, and Dinutuximab with GM-CSF in Children with Refractory or Relapsed Neuroblastoma: A Report From the Children’s Oncology Group. J Clin Oncol 2020; 38 (19): 2160–9. DOI: 10.1200/JCO.20.00203

25. Furman W.L., McCarville B., Shulkin B.L., Davidoff A., Krasin M., Hsu C.W., et al. Improved Outcome in Children with Newly Diagnosed High-Risk Neuroblastoma Treated with Chemoimmunotherapy: Updated Results of a Phase II Study Using hu14.18K322A. J Clin Oncol 2022; 40 (4): 335–44. DOI: 10.1200/JCO.21.01375

26. Cupit-Link M., Federico S.M. Treatment of High-Risk Neuroblastoma with Dinutuximab and Chemotherapy Administered in all Cycles of Induction. Cancers (Basel) 2023; 15 (18): 4609. DOI: 10.3390/cancers15184609

27. Federico S.M., Naranjo A., Zhang F., Marachelian A., Desai A.V., Shimada H., et al. A pilot induction regimen incorporating dinutuximab and sargramostim for the treatment of newly diagnosed high-risk neuroblastoma: A report from the Children’s Oncology Group. J Clin Oncol 2022; 40 (16_suppl): 10003. DOI: 10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.10003

28. Ladenstein R., Pötschger U., Valteau-Couanet D., Luksch R., Castel V., Yaniv I., et al. Interleukin 2 with anti-GD2 antibody ch14.18/CHO (dinutuximab beta) in patients with high-risk neuroblastoma (HR-NBL1/SIOPEN): a multicentre, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2018; 19 (12): 1617–29. DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30578-3

29. Mueller I., Ehlert K., Endres S., Pill L., Siebert N., Kietz S., et al. Tolerability, response and outcome of high-risk neuroblastoma patients treated with long-term infusion of anti-GD2 antibody ch14.18/ CHO. MAbs 2018; 10 (1): 55–61. DOI: 10.1080/19420862.2017.1402997