Особенности диагностики болезни Виллебранда 2B типа у детей

Несмотря на то, что болезнь Виллебранда (БВ) является распространенной коагулопатией, некоторые ее типы встречаются достаточно редко. Например, 2В тип регистрируется в 3–5% всех случаев БВ. Важными диагностическими маркерами данного типа являются тромбоцитопения, снижение активности фактора Виллебранда (vWF), повышение агрегации тромбоцитов с низкими дозами ристомицина и выявление мутаций в экзоне 28 гена vWF. Цель работы: продемонстрировать сложность дифференциальной диагностики и гетерогенность клинических и лабораторных проявлений БВ 2В типа. В ретроспективный анализ включили всех детей с диагнозом БВ 2В типа, установленным в НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева. Для анализа использовались деперсонифицированные данные, полученные в ходе рутинной клинической практики, поэтому одобрения локального этического комитета не требовалось. У всех пациентов проводилась оценка данных анамнеза, степени кровоточивости по шкале Pediatric Bleeding Questionnaire, выполнялось необходимое лабораторное обследование. Диагноз БВ 2В типа устанавливался на основании следующих критериев: наличие симптомов кровоточивости, тромбоцитопения, выраженное снижение ристомицин-кофакторной активности vWF, нормальное или умеренно пониженное значение антигена vWF, соотношение ристомицин-кофакторной активности и антигена vWF < 0,7, повышение агрегации тромбоцитов с низкими дозами ристомицина. Диагноз БВ 2В типа был установлен 7 детям. У 5 из них имелись жалобы на кровоточивость, еще у 2 был отягощен семейный анамнез по БВ. У всех детей на первом году жизни была выявлена тромбоцитопения. Диагноз иммунная тромбоцитопения первично был установлен в 5 случаях, из них 1 пациентка имела отягощенный семейный анамнез по БВ. Все пациенты с установленным диагнозом иммунной тромбоцитопении получили курсы внутривенных иммуноглобулинов, кроме того, 1 ребенок – курсы глюкокортикостероидов. Значимые кровотечения, потребовавшие госпитализации в стационар до постановки диагноза БВ, отмечались у 3 пациентов. Характерный лабораторный фенотип имели все пациенты, кроме того, в 5 случаях отмечалось снижение коллагенсвязывающей способности vWF. Двум пациентам с отягощенным семейным анамнезом диагноз был подтвержден генетически. В обоих случаях были выявлены мутации, как в экзоне 20, так и в экзоне 28 гена vWF. Полученные результаты согласуются с данными литературы о трудности дифференциальной диагностики данного типа БВ. Исследование агрегации тромбоцитов с низкими дозами ристомицина в совокупности с данными других лабораторных исследований позволяет эффективно дифференцировать лабораторный фенотип БВ 2В типа. Главной терапевтической опцией для пациентов со всеми типами БВ в нашей стране по-прежнему является заместительная факторная терапия.

1. Capdevila X., Castex A., Amiral J., et al. Preoperative screening for von Willebrand disease type 1: low yield and limited ability to predict bleeding. J Lab Clin Med 1999; 134 (6): 605–9. DOI: 10.1016/s0022-2143(99)90100-2

2. Werner E.J., Broxson E.H., Tucker E.L., Giroux D.S., Shults J., Abshire T.C. Prevalence of von Willebrand disease in children: a multiethnic study. J Pediatr 1993; 123 (6): 893–8. DOI: 10.1016/s0022-3476(05)80384-1

3. Sadler J.E., Mannucci P.M., Berntorp E., Bochkov N., Boulyjenkov V., Ginsburg D., et al. Impact, diagnosis and treatment of von Willebrand disease. Thromb Haemost 2000; 84: 160–74.

4. Starke R.D., Ferraro F., Paschalaki K.E., Dryden N.H., McKinnon T.A., Sutton R.E., et al. Endothelial von Willebrand factor regulates angiogenesis. Blood. 2011; 117 (3): 1071– 80. DOI: 10.1182/blood-2010-01-264507

5. Nichols W.L., Hultin M.B., James A.H., Manco-Johnson M.J., Montgomery R.R., Ortel T.L., et al. von Willebrand disease (VWD): evidence-based diagnosis and management guidelines, the National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) Expert Panel report (USA). Haemophilia 2008; 14 (2): 171–232. DOI: 10.1111/j.1365-2516.2007.01643.x

6. James P.D., Connell N.T., Ameer B., Di Paola J., Eikenboom J., Giraud N., et al. ASH ISTH NHF WFH 2021 guidelines on the diagnosis of von Willebrand disease. Blood Adv 2021; 5 (1): 280–300. DOI: 10.1182/bloodadvances.2020003265

7. Favaloro E.J., Dean E., Arunachalam S., Vong R., Mohammed S. Evaluating errors in the laboratory identification of von Willebrand disease using contemporary von Willebrand factor assays. Pathology 2022; 54 (3): 308–17. DOI: 10.1016/j.pathol.2021.07.001

8. Proud L., Ritchey A.K. Management of type 2b von Willebrand disease in the neonatal period. Pediatr Blood Cancer 2017; 64: 103–5. DOI: 10.1002/pbc.26168

9. Hepner D.L., Tsen L.C. Severe Thrombocytopenia, Type 2B von Willebrand Disease and Pregnancy. Anesthesiology 2004; 101: 1465–7. DOI: 10.1097/00000542-200412000-00029

10. Fan J., Ling J., Zhou H., He J., Hu S. Case Report: An Infant with Severe Thrombocytopenia Diagnosed with Type 2B von Willebrand Disease Due To a De Novo p.Val1316Met Mutation. Turk J Haematol 2020; 37 (4): 296–8. DOI: 10.4274/tjh.galenos.2020.2020.0213

11. Kruse-Jarres R., Johnsen J.M. How I treat type 2B von Willebrand disease. Blood 2018; 131 (12): 1292– 300. DOI: 10.1182/blood-2017-06-742692

12. Almomani M.H., Mangla A. Bernard Soulier Syndrome. [Updated 2022 May 14]. In: StatPearls [Electronic resource]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK557671 (accessed 22.10.2024).

13. Bury L., Malara A., Momi S., Petito E., Balduini A., Gresele P. Mechanisms of thrombocytopenia in platelet-type von Willebrand disease. Haematologica 2019; 104 (7): 1473–81. DOI: 10.3324/haematol.2018.200378

14. Othman M. Platelet-type von Willebrand disease: a rare, often misdiagnosed and underdiagnosed bleeding disorder. Semin Thromb Hemost 2011; 37 (5): 464–9. DOI: 10.1055/s0031-1281030

15. Malik M.A., Masab M. Wiskott–Aldrich Syndrome. [Updated 2022 Jun 27]. In: StatPearls [Electronic resource]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK539838 (accessed 22.10.2024).

16. Nurden A.T., Federici A.B., Nurden P. Altered megakaryocytopoiesis in von Willebrand type 2B disease. J Thromb Haemost 2009; 7 Suppl 1: 277–81. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2009.03371.x

17. Dame C., Sutor A.H. Primary and secondary thrombocytosis in childhood. Br J Haematol 2005; 129: 165–77. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2004.05329.x

18. Sato T., Hiramatsu R., Iwaoka T., Fujii Y., Shimada T., Umeda T. Changes of Platelets, Serum Lactic Dehydrogenase, g-Glutamyltranspeptidase, Choline Esterase and Creatine Phosphokinase Levels in Patients with Cushing's Syndrome. Tohoku J Exp Med 1984; 142 (2): 195–200. DOI: 10.1620/tjem.142.195

19. Chopra А., Kumar R., Kishore K., Tandon N., Yusuf T., Kumar S., et al. Effect of glucocorticoids on von Willebrand factor levels and its correlation with von Willebrand factor gene promoter polymorphism. Blood Coagul Fibrinolysis 2012; 23 (6): 514–9. DOI: 10.1097/MBC.0b013e3283548dfc

20. Yuan Z.H., Zhu P. [Relationship of von Willebrand factor gene single-nucleotide polymorphism with thrombosis diseases]. Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi 2010; 18 (2): 549–52. [Chinese].

21. Nguyen A., Repesse Y., Ebbo M., Allenbach Y., Benveniste O., Vallat J.M., et al. IVIg increases interleukin-11 levels, which in turn contribute to increased platelets, VWF and FVIII in mice and humans. Clin Exp Immunol 2021; 204 (2): 258–66. DOI: 10.1111/cei.13580

22. Denis C.V., Kwack K., Saffaripour S., Maganti S., André P., Schaub R.G., Wagner D.D. Interleukin 11 significantly increases plasma von Willebrand factor and factor VIII in wild type and von Willebrand disease mouse models. Blood 2001; 97 (2): 465–72. DOI: 10.1182/blood. v97.2.465

23. Ragni M.V., Novelli E.M., Murshed A., Merricks E.P., Kloos M.T., Nichols T.C. Phase II prospective open-label trial of recombinant interleukin-11 in desmopressin-unresponsive von Willebrand disease and mild or moderate haemophilia A. Thromb Haemost 2013; 109 (2): 248–54. DOI: 10.1160/TH12-06-0447

24. Wang Y., Niu Z.Y., Guo Y.J., Wang L.H., Lin F.R., Zhang J.Y. IL-11 promotes the treatment efficacy of hematopoietic stem cell transplant therapy in aplastic anemia model mice through a NF-kB/microRNA-204/ thrombopoietin regulatory axis. Exp Mol Med 2017; 49 (12): e410. DOI: 10.1038/emm.2017.217

25. Bonduel M., Frontroth J.P., Hepner M., Sciuccati G., Feliu-Torres A., Pieroni G. Von Willebrand disease in children: diagnosis and management of a pediatric cohort in one single center in Argentina. Semin Thromb Hemost 2011; 37 (5): 560–7. DOI: 10.1055/s-0031-1281043

26. Kranzhöfer D., Pavlova A., Schneider H., Franck P., Glonnegger H., Büchsel M., et al. Type 2B von Willebrand Disease: Early Manifestation as Neonatal Thrombocytopenia. Hamostaseologie 2021; 41 (6): 469– 74. DOI: 10.1055/a-1665-6185

27. Chapman K., Prasad R., Mohammed S., Favaloro E.J. 2B or not 2B? A diagnosis of von Willebrand disease a lifetime of 86 years in the making. Blood Coagul Fibrinolysis 2021; 32 (3): 229–33. DOI: 10.1097/MBC.0000000000000994

28. Espitia O., Ternisien C., Agard C., Boisseau P., Denis C.V., Fouassier M. Use of a thrombopoietin receptor agonist in von Willebrand disease type 2B (p.V1316M) with severe thrombocytopenia and intracranial hemorrhage. Platelets 2017; 28 (5): 518–20. DOI: 10.1080/09537104.2016.1246717

29. Zanon E., Pasca S., Bertomoro A., Mardari R., Simioni P. Spontaneous recurrent intracranial haemorrhage in a woman with type 2B von Willebrand disease: A clinical case and a brief literature review. Haemophilia 2019; 25 (4): e282–5. DOI: 10.1111/hae.13742

30. Seidizadeh O., Baronciani L., Pagliari M.T., Cozzi G., Colpani P., Cairo A., et al. Phenotypic and genetic characterizations of the Milan cohort of von Willebrand disease type 2. Blood Adv 2022; 6 (13): 4031–40. DOI: 10.1182/bloodadvances.2022007216

31. Полетаев А.В., Серёгина Е.А., Пшонкин А.В., Карамян Н.A., Фёдорова Д.В., Плясунова С.А., Жарков П.А. Мультимерный анализ фактора Виллебранда: новые диагностические возможности. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2021; 8 (2): 35–41. DOI: 10.21682/2311-1267-2021-8-2-35-41

32. Frontroth J.P., Favaloro E.J. Ristocetin-Induced Platelet Aggregation (RIPA) and RIPA Mixing Studies. Methods Mol Biol 2017; 1646: 473– 94. DOI: 10.1007/978-1-4939-7196-1_35

33. DiGiandomenico S., Christopherson P.A., Haberichter S.L., Abshire T.C., Montgomery R.R., Flood V.H.; Zimmerman Program Investigators. Laboratory variability in the diagnosis of type 2 VWD variants. J Thromb Haemost 2021; 19 (1): 131–8. DOI: 10.1111/jth.15129

34. Othman M., Favaloro E.J. 2B von Willebrand disease diagnosis: Considerations reflecting on 2021 multisociety guidelines. Res Pract Thromb Haemost 2021; 5 (8): e12635. DOI: 10.1002/rth2.12635

35. Sacco M., Lancellotti S., Ferrarese M., Bernardi F., Pinotti M., Tardugno M., et al. Noncanonical type 2B von Willebrand disease associated with mutations in the VWF D'D3 and D4 domains. Blood Adv 2020; 4 (14): 3405–15. DOI: 10.1182/bloodadvances.2020002334

36. Jeraiby M.A., Sophie S., Caron C., Campos L., Brigitte T. Von Willebrand disease type 2B with a novel mutation in the VWF gene. Ann Saudi Med 2021; 41 (1): 59–61. DOI: 10.5144/0256-4947.2021.59

37. Gindele R., Kerényi A., Kállai J., Pfliegler G., Schlammadinger Á., Szegedi I., et al. Resolving Differential Diagnostic Problems in von Willebrand Disease, in Fibrinogen Disorders, in Prekallikrein Deficiency and in Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia by Next-Generation Sequencing. Life (Basel) 2021; 11 (3): 202. DOI: 10.3390/life11030202

38. Rugeri L., Harroche A., Repessé Y., Desprez D., Petesch B.P., Chamouni P., et al. Effectiveness of long-term prophylaxis using pdFVIII/ VWF concentrate in patients with inherited von Willebrand disease. Eur J Haematol 2022; 109 (1): 109– 17. DOI: 10.1111/ejh.13778

39. Espitia O., Ternisien C., Agard C., Boisseau P., Denis C.V., Fouassier M. Use of a thrombopoietin receptor agonist in von Willebrand disease type 2B (p.V1316M) with severe thrombocytopenia and intracranial hemorrhage. Platelets 2017; 28 (5): 518–20. DOI: 10.1080/09537104.2016.1246717

40. Nurden A.T,. Federici A.B., Nurden P. Altered megakaryocytopoiesis in von Willebrand type 2B disease. J Thromb Haemost 2009; 7 Suppl 1: 277–81. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2009.03371.x