В статье изложены основные этапы эволюции лечения острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей и подростков как в мире, так и в России, описана история создания BFM-ориентированных протоколов. В историческом аспекте описано формирование национальной кооперированной группы по лечению ОЛЛ в России и создание протоколов серии «Москва-Берлин», а также указаны дальнейшие пути оптимизации лечения ОЛЛ у детей и подростков в России.

В статье представлены результаты рандомизированного исследования эффективности использования двух глюкокортикостероидов (ГКС) в индукционной терапии детей и подростков с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ). В анализ были включены 1064 первичных пациента с ОЛЛ в возрасте от 1 года до 18 лет, зарегистрированных в период с 18.04.2002 по 15.11.2006 в клиниках России и Республики Беларусь. Перед началом индукционной терапии проводили рандомизацию, согласно которой пациенты получали «рукав» протокола ALL-MB 2002 с дексаметазоном (Dexa) в дозе 6 мг/м² (n = 539) или «рукав» протокола с метилпреднизолоном (MePred) в дозе 60 мг/м² (n = 525). Не обнаружено статистически значимых различий в показателях выживаемости (10-летняя бессобытийная выживаемость при использовании Dexa составила 73 ± 2%, при использовании MePred - 70 ± 2%; р = 0,260, 10-летняя общая выживаемость - 79 ± 2 и 77 ± 2% соответственно; р = 0,232) и частоте рецидивов при использовании различных ГКС в индукции ремиссии у детей с ОЛЛ. Частота изолированных нейрорецидивов (1,7% у пациентов, получавших Dexa, и 3% у пациентов, получавших MePred; р = 0,138) и комбинированных рецидивов с поражением центральной нервной системы (3,2% у пациентов, получавших Dexa, и 3,4% у пациентов, получавших MePred; р = 0,937) в обеих группах различались незначительно. Индукционная летальность была сравнима в двух группах (3,2% у пациентов, получавших Dexa, и 3,8% у пациентов, получавших MePred; р = 0,677). Ретроспективное сравнение в различных возрастных группах выявило преимущественную эффективность Dexa у детей младше 14 лет, что нуждается в дальнейшем изучении в проспективных рандомизированных многоцентровых исследованиях.

Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз (Т-ОЛЛ) - новообразование, развивающееся в результате злокачественной трансформации Т-клеток-предшественников. Несмотря на то, что Т-ОЛЛ составляет 10-15% всех случаев ОЛЛ у детей, выделение его в отдельную подгруппу является важным, поскольку с точки зрения биологии опухоли он является отдельным заболеванием, а в клиническом плане более неблагоприятен и хуже поддается терапии. В данной работе мы проанализировали результаты терапии 644 пациентов с Т-ОЛЛ, зарегистрированных в базе Российско-Белорусской исследовательской группы за 24 года ее существования. Проведен анализ инициальных характеристик пациентов, ответа на терапию, прогностических факторов и эффективности различных терапевтических опций.

Транскрипционные и иммунологические исследования последнего десятилетия пролили новый свет на биологию Т-клеточного острого лимфобластного лейкоза (Т-ОЛЛ) и позволили идентифицировать новый отдельный подтип Т-ОЛЛ - ОЛЛ из ранних Т-клеточных предшественников (ЕТР-ОЛЛ, от англ.: early T-precursor). ETP-ОЛЛ фактически представляет собой опухоль из незрелых гемопоэтических предшественников, сохраняющих способность к миелоидной дифференцировке. Идентификация характерного иммунофенотипа незрелых Т-лимфобластов является чрезвычайно важной для диагностики ETP-ОЛЛ, при котором имеется крайне высокий риск неэффективности терапии даже при использовании современных протоколов лечения ОЛЛ. Транскрипционно ETP-ОЛЛ имеет тесное отношение к гемопоэтическим стволовым клеткам и миелоидным предшественникам. Накопленные данные свидетельствуют о том, что добавление химиопрепаратов, активных в отношении острого миелобластного лейкоза, может улучшить прогноз пациентов с ETP-ОЛЛ. Принимая во внимание уникальную биологию опухоли и крайне неблагоприятный прогноз при ETP-ОЛЛ, существует острая необходимость создания новой индивидуализированной терапевтической стратегии для лечения этого заболевания. В настоящей статье приводится описание двух клинических наблюдений ETP-ОЛЛ, которые демонстрируют варианты крайне неблагоприятного течения заболевания, требующего выработки индивидуального терапевтического плана.

Целью исследования был анализ результатов лечения острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у лиц молодого возраста (18-29 лет) по модифицированному педиатрическому протоколу ALL-MB 2008 - протоколу ALL-MB-Minsk 2010 в период с января 2010 г. по декабрь 2014 г. В исследование были включены 47 пациентов в возрасте от 18 до 29 лет (медиана возраста 22,2 года). Полная ремиссия была достигнута у 46 (97,9%) пациентов. Рецидив развился у 6 (12,7%) пациентов. Умерли 7 (15,2%) пациентов, из них 1 - на этапе индукционной терапии, 3 - от инфекционных осложнений в полной ремиссии заболевания, 3 - от прогрессии основного заболевания в рецидиве заболевания. 5-Летняя бессо-бытийная выживаемость составила 68 ± 10%, 5-летняя общая выживаемость - 84 ± 6% с медианой наблюдения 2,2 года. Результаты исследования обосновывают рациональность использования протокола ALL-MB-Minsk 2010 для лечения лиц молодого возраста с ОЛЛ.

Целью исследования явилась оценка прогностического значения минимальной резидуальной болезни (МРБ) у детей с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ), получающих лечение по протоколу ALL-MB 2008. МРБ определяли у 233 из 238 пациентов с ранним В-линейным ОЛЛ. Распределение по группам риска было следующим: 120 (51,5%) пациентов были отнесены к группе стандартного риска (SRG), 88 (37,8%) пациентов - к группе промежуточного риска (ImRG), 25 пациентов (10,7%) - к группе высокого риска (HRG). МРБ в образцах костного мозга определяли методом 6-цветной проточной цитофлюометрии на 36-й день индукции ремиссии. Количество бластных клеток в костном мозге, определяемое методом иммунофенотипирования, менее 0,01% на 36-й день терапии расценивали как полную молекулярную ремиссию (ПРм), количество бластных клеток в костном мозге 0,01% и более - как отсутствие ПРм. Морфологическая ремиссия (количество бластных клеток менее 5%) к 36-му дню индукционной терапии была достигнута у 232 (99,6%) из 233 пациентов. ПРм была достигнута у 143 (61,4%) из 233 пациентов с В-линейным ОЛЛ (МРБ-отрицательные пациенты), у 90 (38,6%) пациентов ПРм не достигнута (МРБ-положительные пациенты). Общее количество рецидивов составило 22, из них 19 у МРБ-положительных пациентов. Кумулятивный риск развития рецидивов у МРБ-отрицательных пациентов был статистически значимо меньше (3,2 ± 1,9%), чем у МРБ-положительных пациентов (38,4 ± 11,3%; р = 0,0178). Статистически значимых различий в показателях бессобытийной выживаемости (event-free survival - EFS) пациентов SRG в зависимости от МРБ-статуса на 36-й день терапии не получено: 6-летняя EFS МРБ-отрицательных пациентов составила 93 ± 3%, МРБ-положительных пациентов - 90 ± 6% (р = 0,5042). 6-Летняя EFS МРБ-отрицательных пациентов, отнесенных к ImRG (96 ± 3%), оказалась статистически значимо лучше, чем МРБ-положительных пациентов (43 ± 19%; р = 0,0014). Причиной неудач в лечении МРБ-положительных пациентов, отнесенных к ImRG, были только рецидивы ОЛЛ, которые развились у 9 (27,3%) пациентов. 6-Летняя EFS МРБ-отрицательных пациентов, отнесенных к HRG, была статистически значимо лучше (100%), чем МРБ-положительных пациентов (46 ± 14%; р = 0,0561). Введение ПЭГ-аспарагиназы способствовало достижению ПРм у пациентов с B-линейным ОЛЛ: при использовании препарата ПРм была достигнута у 60 (76,9%) пациентов SRG и у 33 (76,7%) пациентов ImRG. МРБ-статус используется для стратификации на группы риска в новой версии протокола ALL-MB 2015.

Определение иммунофенотипа опухолевых клеток при остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ) методом проточной цитометрии - один из важнейших диагностических методов, определяющих правильный выбор терапии. В РФ до настоящего времени отсутствуют какие-либо стандарты проведения иммунофенотипирования, как на национальном уровне, так и на уровне отдельных исследовательских групп. В рамках исследования ALL-MB 2015 было решено создать референсный центр по иммунофенотипированию, основной задачей которого является устранение недостатков цитометрической диагностики в клиниках, включенных в исследование. По результатам работы референсного центра было выявлено большое количество проблем, связанных с неправильной калибровкой проточных цитометров, неправильным выбором моноклональных антител и подготовкой проб, а также некорректными анализом и интерпретацией цитометрических данных. Был сделан вывод о существовании очень серьезных проблем в иммунофенотипировании в РФ и полном отсутствии стандартизации данного метода исследования. Основным возможным решением данной проблемы является потенциальная централизация проведения данного исследования в нескольких крупных лабораториях, специалисты которых обладают достаточным опытом.

В ходе контролируемого рандомизированного, открытого в параллельных группах, проспективного многоцентрового клинического исследования изучены эффективность и безопасность нового отечественного рекомбинантного фактора IX - FIX (нонаког альфа, Иннонафактор®, ЗАО «ГЕНЕРИУМ») в сравнении с плазматическим препаратом Октанайн® Ф (фильтрованный) (“Octapharma Pharmazeutika Produktionsges mbH”, Австрия) при профилактике кровотечений у пациентов с тяжелой и среднетяжелой формой гемофилии B (1-я часть клинического исследования II-III фазы). После скринингового обследования и 4-дневного отмывочного периода 18 пациентов со среднетяжелой (n = 8) и тяжелой (n = 10) формой гемофилии B согласно рандомизации были разделены на 2 группы: пациенты 1-й группы (n = 9) получали Иннонафактор, 2-й группы (n = 9) - Октанайн Ф. В 1-ю группу включены 4 пациента с тяжелой формой (активность FIX менее 1%) и 5 пациентов со среднетяжелой формой гемофилии B (активность FIX 1-3%), во 2-ю группу -6 пациентов с тяжелой формой (активность FIX менее 1%) и 3 пациента со среднетяжелой формой гемофилии В (активность FIX 1-2,6%). С целью профилактики кровотечений Иннонафактор вводили внутривенно струйно медленно в разовой дозе 50 ± 5 МЕ/кг, Октанайн Ф - в дозе 30 ± 5 МЕ/кг; препараты вводили 2-3 раза в неделю в течение 26 ± 1 нед (6 мес). Основным критерием эффективности того или иного препарата являлась средняя частота кровотечений за 6 мес профилактического лечения [планируемая частота определена с учетом результатов оценки эффективности оригинального препарата Бенефикс® («Пфайзер», США) и составляла 9 ± 3 случая], дополнительными критериями - тяжесть возникших кровотечений, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и активность FIX до и через 30 мин после введения препарата в сравнении с нормальными значениями. Геморрагические эпизоды на фоне профилактического лечения наблюдались у 2 (22,2%) пациентов 1-й группы и у 4 (44,4%) пациентов 2-й группы. У пациентов 1-й группы было зарегистрировано 2 геморрагических эпизода средней тяжести, у пациентов 2-й группы - 10 геморрагических эпизодов. Во 2-й группе у 2 пациентов кровотечения были легкими, у 1 пациента средней тяжести и у 1 пациента кровотечение было тяжелым. Статистически значимых различий в зависимости от степени тяжести геморрагических эпизодов между группами не получено (p = 0,3). Среднее количество кровотечений за анализируемый период у пациентов 1-й группы составило 0,22 ± 0,44, у пациентов 2-й группы - 1,11 ± 1,97, различия оказались статистически незначимыми (p = 0,24). У пациентов обеих групп средняя частота кровотечений не выходила за границы планируемого диапазона. Таким образом, исследование показало, что Иннонафактор эффективен для профилактики кровотечений у больных с тяжелой и среднетяжелой формой гемофилии B, результаты его применения сопоставимы с результатами использования препарата Октанайн Ф. Исследование также показало, что Иннонафактор по своим фармакодинамическим и фармакокинетическим характеристикам сопоставим с препаратом Октанайн Ф. Введение препарата Иннонафактор пациентам с тяжелой и среднетяжелой формой гемофилии В сопровождалось нормализацией АЧТВ и активности FIX, а также повышением активности FIX и степени восстановления активности FIX. Применение препарата Иннонафактор являлось безопасным и не сопровождалось токсическими, тромбогенными, иммуногенными и аллергическими реакциями.