Том 16, № 4 (2017)
Н. В. Мякова,
А. А. Масчан,
Л. Н. Шелихова,
Ю. Ю. Дьяконова,
Ю. Г. Абугова,
Д. А. Евстратов,
Л. А. Потапенко,
Д. В. Фоминых,
Д. В. Литвинов
7-12 349
Аннотация
Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) - наиболее частое онкологическое заболевание детского возраста. При современных подходах к терапии примерно 85% пациентов с ОЛЛ могут считаться выздоровевшими. Однако лечение рецидивов и резистентных форм заболевания остается проблемой. Проведение высокодозной химиотерапии с последующей аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) считается стандартом терапии для таких больных, но это не всегда эффективно и, как правило, сопряжено с тяжелыми сопутствующими осложнениями. Применение иммунотерапии - блинатумомаба, биспецифичного антитела, позволяет собственным цитотоксическим лимфоцитам пациента распознавать и уничтожать лейкемические клетки и достичь полноценной MRD-негативной ремиссии как мостика к ТГСК. Эффективность блинатумомаба, вероятно, зависит от состава лимфоцитов крови пациента, наличия CD19 на клетках опухоли, количества у него бластных клеток. В статье приведены собственные данные о применении блинатумомаба в когорте пациентов с рефрактерными и рецидивными формами В-линейного ОЛЛ и обзор литературы. В исследование вошло 14 пациентов с рефрактерным ОЛЛ из В-предшественников. Медиана возраста - 9 лет. На момент начала терапии блинатумомабом у 8 пациентов в миелограмме имелось более 5% бластов. Блинатумомаб назначали в стандартных дозировках в 28-дневной непрерывной инфузии. Прогрессия отмечена у одного пациента после ТГСК и у двоих - после химиотерапии; у этих пациентов было ≥ 30% бластов перед началом введения блинатумомаба. Остальные 12 детей достигли MRD-негативной ремиссии, 11 из них получили гаплоТГСК. Наблюдались следующие токсические эффекты: лихорадка - в 80% случаев; тремор и судороги - по одному случаю. Первый российский опыт применения блинатумомаба у пациентов детского возраста с рефрактерными формами ОЛЛ оказался вполне удачным и может стать основой для проведения последующих контролируемых исследований как у пациентов с рецидивами, так, возможно, и у некоторых групп пациентов с первично диагностированным ОЛЛ. Ключевые слова: острый лимфобластный лейкоз, блинатумомаб, дети, иммунотерапия, рецидив, рефрактерность, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
Д.Р. Шарафутдинова,
Е.Н. Балашова,
С.В. Павлович,
О. В. Ионов,
А.Р. Киртбая,
А.А. Ленюшкина,
В.В. Зубков,
Д. Н. Дегтярёв
13-20 196
Аннотация
На основании данных литературы и собственного опыта рассмотрены принципы лечения и профилактики ранней анемии недоношенных у детей с очень низкой массой тела (ОНМТ) и экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) при рождении. Представлены результаты ретроспективного исследования, в которое были включены 105 недоношенных с ОНМТ и ЭНМТ, рожденные с января 2004 по декабрь 2016 года. Анализировали частоту и объем гемотрансфузий, возраст новорожденных при проведении первой гемотрансфузии, осложнения и исходы противоанемических профилактических и лечебных мероприятий, проведенных у детей с ОНМТ и ЭНМТ. Выявлено статистически значимое снижение частоты гемотрансфузий у детей при применении комплекса профилактических мер, включающих сочетание отсроченного пережатия пуповины (сцеживание/«милкинг») и последующей терапии эритропоэтином, стимулятором эритропоэза. В группе детей, получавших терапию эритропоэтином, но не прошедших процедуру сцеживания пуповины, не выявлено статистически значимого снижения частоты гемотрансфузий. Показано, что трансфузия эритроцитсодержащих компонентов крови повышает риск развития бронхолегочной дисплазии, ретинопатии и перивентрикулярной лейкомаляции. Поздняя терапия эритропоэтином (с 8-х суток жизни) не повышает риск развития тяжелых форм ретинопатии недоношенных.
21-26 221
Аннотация
Блинатумомаб представляет собой биспецифическое анти-CD3-анти-CD19-антитело, которое способно рекрутировать собственные Т-клетки пациента против В-клеток, экспрессирующих CD19, опосредуя их лизис. Один из значимых механизмов приобретенной резистентности к препарату - снижение экспрессии CD19 опухолевыми клетками вплоть до полной потери данного пан-В-линейного антигена. Целью работы была оценка изменения экспрессии CD19 у детей с В-линейным острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) на остаточных опухолевых клетках или опухолевых клетках при рецидиве после лечения блинатумомабом. В исследование были включены 39 пациентов с рефрактерными формами или рецидивом В-линейного ОЛЛ, которые получали блинатумомаб. Минимальную остаточную болезнь (МОБ) определяли методом 8-цветной проточной цитометрии. Исследование показало, что снижение экспрессии CD19 на опухолевых клетках - одна из основных причин неудач CD19-направленной терапии. В то же время изменения экспрессии CD19 могут быть обратимыми: «CD19-негативная МОБ» не всегда была ассоциирована с отсутствием CD19 на опухолевых клетках при последующем рецидиве. В двух случаях диагностировали так называемое переключение линий и развитие ОМЛ в результате CD19-направленной терапии, причем оно происходило различными путями и зависело от биологических свойств опухоли. Снижение экспрессии CD19 приводило к необходимости использовать для мониторинга МОБ 10-12-цветную проточную цитометрию с расширенной панелью моноклональных антител к различным В-линейным и опухолево-ассоциированным антигенам.
О.А. Швец,
Е.В. Дерипапа,
В.В. Захарова,
Д.С. Абрамов,
Е.А. Деордиева,
Е.А. Викторова,
И.Н. Абрамова,
Ю.А. Родина,
О.А. Шрагина,
Д.Д. Байдильдина,
И.И. Калинина,
У.Н. Петрова,
Е.В. Райкина,
Д.М. Коновалов,
А.В. Пшонкин,
М.А. Масчан,
А.Ю. Щербина
27-34 220
Аннотация
Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром (АЛПС) характеризуется нарушением лимфоцитарного гомеостаза вследствие дефекта Fas-опосредованного апоптоза с развитием лимфопролиферативного синдрома, аутоиммунных проявлений, повышением дубль-негативных /+-Т-клеток (ДНТ) и концентрации витамина B12 в сыворотке крови, гипергаммаглобулинемией. В данном исследовании обследованы 22 пациента с диагнозом "АЛПС", а также восемь бессимптомных родственников пациентов - носителей соответствующих мутаций. Тринадцать пациентов имели разнообразные мутации гена Fas; двое - одинаковую мутацию Casp10; у семи пациентов причинных мутаций не выявлено. Симптомы заболевания чаще включали сочетание гемопатии и лимфопролиферативного синдрома (n = 17); повышение биомаркеров: ДНТ (медиана - 8,9%) - у 19 пациентов, инициальное содержание B12 более 1500 нг/мл - у 13 пациентов, его концентрация коррелировала также со степенью тяжести заболевания, в большей степени - с лимфопролиферацией, что может быть использовано как критерий тяжести заболевания. В связи с гетерогенностью проявлений АЛПС при обследовании пациентов и их родственников, помимо стандартных критериев, важна молекулярно-генетическая диагностика.
Н.Б. Кузьменко,
Е.А. Викторова,
А.В. Павлова,
М.А. Курникова,
А.Л. Лаберко,
Е.В. Райкина,
А.Ю. Щербина
35-42 237
Аннотация
Наследственный ангионевротический отек (НАО) - редкое аутосомно-доминантное заболевание, вызванное преимущественно снижением количества и/или нарушением функции С1-ингибитора вследствие мутаций в гене SERPING1 (C1NH). Заболевание проявляется отеками различной степени тяжести и локализации, нередко опасными для жизни. До сих пор нет четких данных о корреляции между мутацией в гене SERPING1 и течением НАО. Цель исследования: оценка разнообразия мутаций при данной нозологической форме, выявление корреляции между разными типами генетических дефектов и тяжестью клинических проявлений заболевания. В исследуемую группу вошли 69 человек с НАО из 30 семей и 7 бессимптомных носителей мутаций. Анализ мутаций в гене SERPING1 проводили при помощи прямого секвенирования и метода MLPA. В зависимости от типа мутации пациентов с клиническими проявлениями НАО разделили на две группы: первая - с мутациями, потенциально приводящими к выраженному дефекту белка (включая мутацию в функциональном центре в позиции R466C), вторая - с миссенс-мутациями (кроме R466C). Всего идентифицировано 27 различных мутаций, 11 из которых описаны впервые. Наибольшее число (7 мутаций) обнаружено в 7 экзоне; выявлена большая часть (5 из 27) крупных делеций. Тяжесть течения заболевания оценивали по комплексной шкале: более тяжелое течение выявили у пациентов первой группы по сравнению со второй группой (медиана - 7 и 5 соответственно; р = 0,03). Несмотря на возможность постановки диагноза «НАО» с применением клинических и лабораторных исследований, молекулярно-генетическая диагностика играет важную роль в обследовании пациентов с НАО 1-го и 2-го типов, а также их бессимптомных родственников, так как дает возможность ранней постановки диагноза и прогнозирования тяжести течения заболевания с целью раннего начала патогенетической терапии. Ключевые слова: наследственный ангионевротический отек, ген SERPING1, генотип, фенотип, молекулярно-генетическая диагностика.
43-50 255
Аннотация
Опухоли семейства Юинга (ОСЮ) возникают в костях и мягких тканях и отличаются от классической саркомы Юинга (СЮ) наличием маркеров нейрональной дифференцировки. Для курации данной патологии используют стратегии терапии, разработанные как для классической СЮ, так и для мягкотканых сарком, как правило, рабдомиосаркомы. Целью исследования была оценка клинических исходов и анализ долгосрочных результатов лечения у пациентов с ОСЮ в зависимости от распространенности онкологического процесса и вариантов использованной системной терапии. В исследование были включены 53 пациента с ОСЮ, получавших лечение в Республиканском научно-практическом центре детской онкологии, гематологии и иммунологии Республики Беларусь с 1999 по 2014 год. Данные о пациентах получены от детского канцер-регистра (включенного в Интернациональное агентство исследования рака - IARC). 15-летняя бессобытийная выживаемость (БСВ) для всей когорты пациентов составила 50,4%; при локализованных и метастатических формах - 57,9 и 20,0% соответственно. Не выявлено значимых отличий в характеристиках пациентов (пол, возраст, уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ), размер и локализация опухоли и др.), позволяющих прогнозировать исход заболевания локализованных форм ОСЮ до начала терапии. При локализованных формах ОСЮ лучшие результаты БСВ констатированы при лечении по протоколам, разработанным для классической СЮ, по сравнению с лечением по протоколам, которые используют при рабдомиосаркоме (62,8 и 50,0% соответственно). Долгосрочные результаты лечения пациентов с ОСЮ в Республике Беларусь соответствуют стандартам стран с развитой системой здравоохранения; для метастатических форм заболевания необходим поиск новых терапевтических подходов. Такие клинические характеристики, как пол, возраст, уровень ЛДГ, размер и локализация опухоли и др., недостаточны для прогноза лечения у пациентов с локализованной ОСЮ в случае раннего рецидива заболевания. Необходимо изучение новых маркеров, связанных с молекулярной биологией опухоли. Использование протоколов классической СЮ ассоциируется с лучшими показателями выживаемости для локализованных форм ОСЮ.
51-55 133
Аннотация
Статья посвящена проблеме гистологической и молекулярной диагностики таламических глиобластом у детей. В представленном обзоре литературы авторы обсуждают необходимость новых подходов к лечению подобных опухолей.
56-61 171
Аннотация
С января 2012 по июль 2017 года в отделении онкологии и детской хирургии НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева Минздрава России лимфодиссекция шеи проведена 63 пациентам: 36 (57,1%) из них вошли в группу I с диагнозом «новообразование щитовидной железы»; 27 (42,9%) с образованиями головы и шеи иной локализации - в группу II. Всем пациентам проведены органосохраняющие лимфодиссекции различного уровня с удалением лимфоузлов «единым блоком» с жировой клетчаткой. В группе I было выявлено статистически значимое более частое метастатическое поражение лимфоузлов шеи (p 0,01) при меньшем числе осложнений (p 0,05), более длительном безрецидивном периоде и лучших исходах (p 0,01). Таким образом, при лечении злокачественных образований области головы и шеи у детей новообразования щитовидной железы можно выделить в отдельный класс, в котором прецизионная лимфодиссекция имеет особое значение как самостоятельный метод лечения и профилактики метастатического поражения лимфоузлов шеи, что особенно важно у детей. При новообразованиях головы и шеи иной локализации лимфодиссекция является качественным вспомогательным методом лечения.
62-68 391
Аннотация
Развитие опухолевого процесса, а также химиотерапия и ее последствия могут стать причинами нутритивных нарушений, которые усугубляют течение заболевания и осложняют восстановление пациента. При этом очень важно правильно выбрать тип нутритивной поддержки (парентеральное или энтеральное питание). Цель исследования - определить изменения нутритивного статуса у детей с неходжкинскими лимфомами (НХЛ), влияние его на длительность аплазии и развитие тяжелых осложнений в процессе активного лечения и оценить влияние разных типов нутритивной поддержки на эти показатели. Проведено ретроспективное исследование со сравнительным анализом, в которое включили 54 пациента, в том числе 40 (74%) мальчиков, в возрасте 1-17 лет (медиана - 9 лет). Анализировали показатели антропометрии - индекс массы тела (ИМТ), кожно-жировую складку над трицепсом (КЖСТ), окружность мышц плеча (ОМП) - на пяти временных отрезках, соответствующих течению терапии: «0» - 1-3 дня до начала циторедуктивной фазы лечения; «1, 2, 3, 4» - последний день соответствующего блока терапии и 4 дня после его окончания. Представлена достоверная положительная динамика КЖСТ за период наблюдения (p 0,05), более выраженная у пациентов с исходной нутритивной недостаточностью (p 0,05). Последняя ассоциирована с большей частотой развития тяжелых осложнений (р = 0,02). Сравнительный анализ типов нутритивной поддержки показал, что наиболее эффективно сочетание энтерального и парентерального питания, хотя последнее ассоциировано с большей частотой нефро- и гепатотоксичности.
69-74 182
Аннотация
Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) - это клональное системное заболевание кроветворной системы, которое включает в себя крайне гетерогенную группу патологий. Оптимизация методов лечения данной патологии - важная задача. Более 1% ОМЛ с редкими транслокациями не подлежат строгой стратификации на группы риска. Данные различных исследователей относительно одних и тех же цитогенетических аномалий разнятся. В статье представлен опыт диагностики и терапии пациента НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева с редким подтипом ОМЛ с транслокацией t(8;16)(p11; p13). Пациенту были проведены курсы высокодозной химиотерапии и в дальнейшем аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. По результатам катамнеза (1,5 года), ребенок находится в клинико-гематологической и цитогенетической ремиссии.
75-83 1436
Аннотация
Синдром Кабуки (Kabuki syndrome - KS) - редкое наследственное заболевание, характеризующееся специфическими морфологическими изменениями лица, отставанием в росте, различными пороками развития и интеллектуальной недостаточностью различной степени. Основная причина развития KS - мутации гена KMT2D (KS 1-го типа, около 70% пациентов); мутации гена KDM6A - основа KS 2-го типа, который встречается значительно реже (менее 5% пациентов). Большинство мутаций гена KMT2D формируются de novo; описаны случаи аутосомно-доминантного наследования. KS 2-го типа имеет сцепленное с полом (Х-сцепленное) наследование. Оба гена функционируют через модификации гистонов как эпигенетические модуляторы в процессе эмбриогенеза, а также при некоторых биологических процессах. Мутации различных генов, вовлеченных в эпигенетическую регуляцию, являются причиной формирования заболеваний, характеризующихся наличием дефектов развития, задержки роста, врожденных пороков различных органов, гематологических и иммунологических нарушений. У большинства пациентов с KS отмечается повышенная склонность к инфекционным заболеваниям, выявляется снижение концентрации сывороточных иммуноглобулинов, у некоторых из них развиваются аутоиммунные осложнения (тромбоцитопеническая пурпура, гемолитическая анемия и др.). В статье представлены обзор литературы и описание клинического случая генетически подтвержденного KS 2-го типа с характерными фенотипическими проявлениями, иммунодефицитом и аутоиммунными цитопениями.
А.Е. Друй,
Л.А. Ясько,
Д.М. Коновалов,
А.П. Эктова,
Э.Ф. Валиахметова,
Ю. В. Ольшанская,
А.А. Масчан,
Г.А. Новичкова,
Л.И. Папуша
85-89 260
Аннотация
В основе клинической гетерогенности медуллобластом лежат различия, выявляемые на молекулярном уровне, в виде неодинакового профиля экспрессии генов, метилирования ДНК и мутационного спектра. Выявление данных различий послужило основанием для создания в 2016 году новой классификации опухолей центральной нервной системы, в которой предусмотрено разделение медуллобластом на молекулярно-генетические подгруппы. Принадлежность медуллобластомы к определенной молекулярно-генетической подгруппе определяет исход заболевания, ответ на проводимую терапию, вероятность развития рецидива и прогноз. В настоящей работе представлены результаты использования технологии NanoString для определения молекулярно-генетической подгруппы медуллобластом на 65 гистологических образцах.
90-97 205
Аннотация
Основным патофизиологическим механизмом развития неэффективного эритропоэза и гемолиза при манифестных формах -талассемии является дисбаланс синтеза - и не--глобиновых цепей. Отмечается более легкое течение болезни у пациентов, сохраняющих способность синтезировать фетальный гемоглобин (HbF), тем самым уменьшается дисбаланс -/не--глобиновых цепей. В связи с этим фармакологическая стимуляция синтеза HbF рассматривается как эффективное терапевтическое направление в лечении пациентов с манифестными формами -талассемии. В данном обзоре литературы авторы подробно рассматривают применяемые схемы фармакологической стимуляции синтеза HbF, оценивают эффективность и безопасность различных препаратов и их комбинаций, а также текущее состояние и будущие перспективы реактивации HbF для лечения манифестных форм -талассемий.
98-106 134
Аннотация
Среди множества отдаленных эффектов аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) нередкой проблемой является патология костного минерального обмена. Остеопения и остеопороз - многофакторные, прогрессирующие и длительные нарушения, которые приводят к переломам костей и инвалидизации, существенно снижают качество жизни пациентов. Своевременная диагностика остеопении и остеопороза, правильный и индивидуализированный подход к терапии позволяют улучшить прогноз заболевания. В статье описаны патогенез, диагностика и современные подходы к лечению патологии костного обмена после алло-ТГСК. Отдельно освещены особенности данных нарушений в детской популяции.
107-112 274
Аннотация
В обзоре литературы авторы подробно описали современные представления о структуре и функции теломер, теломеразного и шелтеринового комплексов. Статья содержит обзор данных и опубликованных к настоящему времени результатов исследования длины теломер у здоровых детей разного возраста, связь длины теломер и некоторых заболеваний, а также влияния ряда физиологических факторов на длину теломер у детей.
ISSN 1726-1708 (Print)
ISSN 2414-9314 (Online)
ISSN 2414-9314 (Online)